随着有机化学领域的不断进步，高效且模块化的碳-碳键（C–C键）构建技术已成为研究的前沿焦点。作为有机分子的结构基石，C–C键在药物合成、材料科学等多个领域发挥着至关重要的作用。近年来，交叉亲电偶联反应（XEC）作为一种新兴策略，通过直接偶联两种易获取的亲电试剂来构建新的C–C键，相较于传统的需要预先制备有机金属试剂的交叉偶联方法，展现出操作简便、步骤减少的明显优势。
然而，当前的XEC技术主要局限于构建C(sp²)–C(sp³)或C(sp²)–C(sp²)键，而对于构成绝大多数有机化合物核心的C(sp³)–C(sp³)键的构建，仍面临着重重挑战。这主要归因于同偶联副产物的易生成、对反应物功能化的需求以及对过渡金属催化剂的高度依赖。特别是过渡金属催化可能带来的金属残留问题，不仅限制了某些功能基的引入，还可能对环境和经济造成不利影响。
为了突破这些限制，科研人员不断探索新的解决方案。尽管近期通过电化学或酶催化的方法已成功构建了部分C(sp³)–C(sp³)键，但这些方法仍依赖于稳定化基团来避免副反应，从而限制了反应范围，并排除了完全未活化底物的应用。针对这一问题，苏黎世联邦理工大学的Bill Morandi课题组在Nature期刊上发表了题为“利用受挫离子对实现未活化烷基亲电体的偶联”的研究论文，提出了一种全新的策略。
该研究首次实现了无需过渡金属催化，直接偶联两个完全未活化的C(sp³)片段。通过采用特殊的受挫离子对体系，该反应在单电子转移机制的驱动下，成功构建了C(sp³)–C(sp³)键。这一创新策略不仅摒弃了传统方法中对有机金属中间体的依赖，还显著简化了反应步骤和操作过程。
研究团队通过精心设计的实验，解决了多项技术难题：
首先，他们发现该反应是由受挫离子对中的单电子转移（SET）机制所驱动的，这一发现打破了C(sp³)–C(sp³)键形成对传统活化或稳定化基团的依赖，为未活化底物的直接偶联提供了可能。
其次，该机制展现出了对多种功能基反应物的良好兼容性，克服了过渡金属催化方法对底物范围的限制。特别是在处理那些易使金属催化剂中毒或反应性过强的功能基时，该方法表现出了卓越的性能。
最后，通过深入的机理研究，研究团队还揭示了该反应路径在解决交叉偶联反应中同偶联副产物生成问题上的独特优势，为进一步优化和拓展XEC技术的应用提供了宝贵的思路。
Roediger, S., Le Saux, E., Boehm, P. et al. Coupling of unactivated alkyl electrophiles using frustrated ion pairs. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08195-1
