这些孩子8岁就发育了，可问题还在后面！最新研究发现：关键基因与DNA损伤反应机制联手影响初潮时间！
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2024-09-08 16:00
上海
医生也有60W定律?成功的医生有哪些共性?你和同事的差距是什么时候开始拉开的?青春期发育时间的复杂性及其基因决定因素一直是人类生物学研究的重要课题。青春期发育时间的差异与多个晚期健康结果相关，例如肥胖、心血管疾病和激素敏感性癌症。最近发表在《Nature Genetics》期刊上的一篇题为《Understanding the genetic complexity of puberty timing across the allele frequency spectrum》的论文，由Katherine A. Kentistou和Lena R. Kaisinger等学者团队合作完成，揭示了这一复杂过程背后的基因机制和变异频谱。本文通过多种族的大规模基因分析，揭示了与初潮时间相关的1080个独立信号，为理解这一生物学过程及其与健康的联系提供了新的视角。![]()
研究背景
初潮年龄（AAM）作为女性生殖成熟的标志，其变异受到多种因素影响，并与多种疾病相关。先前的基因组宽关联研究（GWAS）在主要基于欧洲血统的样本中识别了约400个常见遗传位点。本研究旨在通过扩展分析，发现更多横跨不同种族的AAM基因信号，以解释其生物学决定因素及潜在的疾病风险机制。研究发现
在包括约80万名女性的大规模多种族遗传分析中，研究团队识别了1080个与初潮年龄相关的独立信号，这些信号解释了11%的特质变异。稀有功能缺失变异在一些基因中表现出了显著影响，如ZNF483基因的变异能够消除多基因风险的影响。此外，通过小鼠促性腺激素释放激素神经元的RNA测序，研究团队发现了665个基因，包括未表征的GPR83，它能放大MC3R的信号传导，后者是一个关键的营养传感器。共有信号与绝经时间相关，表明卵巢储备可能通过中枢信号触发青春期。
研究意义
研究发现初潮年龄的早晚与多种晚期疾病的风险相关，例如肥胖、2型糖尿病、心血管疾病和激素敏感性癌症。因此，了解AAM的基因基础不仅有助于预测这些疾病的风险，还可能为公共卫生政策的制定提供依据。实验策略
研究通过五大队列共约80万名女性的数据进行了GWAS元分析，结合距离聚类和大约条件分析方法，标识了两种族群体中一致的信号。此外，还使用了外显子组关联研究（ExWAS）和变异到基因（variant-to-gene）映射方法，揭示与AAM相关的基因和生物机制。
数据解读
a. 此图展示了从欧洲群体的AAM元分析（上）和“GWAS to genes”分析的G2G评分（下）的信号分布。上半部分展示了AAM GWAS的置信区间，最高点代表最显著的基因座。下半部分则列出了前50个基因的G2G得分，以显示这些信号与特定基因的关联。b. 此图标注了得分最高的50个基因，并根据证据来源进行分类，比如增强子和非同义突变的重叠、eQTL和pQTL的共局部化等。a. 此图展示了外显子组负担测试的结果，重点标出了超过外显子组显著性（P < 1.54 × 10−6）的基因。不同形状的点代表不同的变异功能类别，比如高可信度的蛋白截断变异（HC PTVs）和加权有害变异（DMG）。b. 此图用来评估基因负担测试中P值的分布，以验证测试结果的有效性。c. 此图比较了AAM（女性参与者）与AVB（男性参与者）之间的基因负担协会，显示了基因负担在不同性别中的效应。a. 此图显示了AAM GWAS的多基因评分（PGS）与六个外显子组突出基因的罕见变异携带者之间的相互作用效应。b, c. 分别展示了非携带者和携带者之间的罕见变异影响，并分色显示具体AAM值，横轴是PGS百分位数，纵轴是预测的平均AAM。d. 此图显示了ZNF483基因在不同功能域内的罕见有害变异的分布及其对AAM的影响。a. 此图根据早期体重增长轨迹，展示了AAM GWAS信号的比例分布。b. 此图显示了高可信度AAM基因及其涉及的生物通路，包括内分泌调节、性别分化、蛋白质和转录调控等。a.这张示意图展示了GnRH神经元在胚胎发育期间的迁移过程，不同颜色代表不同阶段。b. 此图展示了AAM基因关联在每个基因表达轨迹中的富集情况。c. 这张图强调了与AAM基因显著重叠的GnRH发育表达轨迹。a. 此图显示了在AAM中涉及的24个大脑表达的GPCRs，点的颜色代表G2G预测的一致性。b. 此图表明在HEK293细胞中，MC3R和GPR83的共表达显著增加了cAMP的产生。c. 展示了GPR83表现增加与MC3R功能增强等位基因之间的相互作用效应。主要结论
研究揭示了与初潮年龄相关的广泛基因谱，并指出常见遗传变异对青春期极端表现的影响。通过多种种族的样本分析，研究在全基因组关联和稀有变异发现中取得了显著进展，为理解青春期发育及其相关疾病风险提供了新的洞见。这些发现表明，卵巢储备可能通过DNA损伤反应机制来触发青春期。讨论总结
讨论部分强调了拓展多种族GWAS的重要性，特别是在解释AAM变异方面。本研究通过对大量东亚血统个体的数据分析，确保了在两种族群体间信号的一致性。研究还系统性地描述了生殖寿命两端的共同遗传决定因素，强调了卵巢损伤响应机制可能在青春期发育中的关键作用。此外，开发的“GWAS to genes”模型集成多种数据源，为后续的生物学验证和进一步研究奠定了基础。未来的研究应扩大到更多种族群体，以验证这些发现的普遍性。注：本公众号仅针对学术文献进行解读，无任何指导及建议
