川乌的药理毒理成分是什么？产地、炮制、储存等对其有什么影响？成分如何转化？本文将进行探讨
1.川乌的指标控制成分是什么？
《中国药典》2020年版含量评价指标：
生川乌按干燥品计算，含乌头碱（C34H47NO11）、次乌（C33H45NO10）和新乌头碱（C33H45NO11）的总量应为0.050%～0.17%。此三者均为双酯型生物碱。
制川乌按干燥品计算，含苯甲酰乌头原碱（C32H45NO10）、苯甲酰次乌头原碱（C31H43NO9）及苯甲酰新乌头原碱（C31H43NO10）的总量应为0.070%～0.15%。
毒性控制成分
制川乌含双酯型生物碱以乌头碱（C34H47NO11）、次乌头碱（C33H45NO10）及新乌头碱（C33H45NO11）的总量计，不得过0.040%。
乌头属植物的主要成分是生物碱，研究最多的是二萜类生物碱，从化学结构上一般分为C18 型二萜生物碱、C19型二萜生物碱、C20型二萜生物碱以及双二萜生物碱。根据 C-7 位是否带有含氧基团，可将 C18 型二萜生物碱分为高乌宁碱型和冉乌宁碱型两类。C19 二萜生物碱主要分为乌头碱型、牛扁碱型及内酯型，根据酯化程度的不同，把乌头碱型二萜类生物碱分为双酯型二萜类生物碱，单酯型二萜类生物碱和脂型生物碱。其中双酯型二萜生物碱主要包括乌头碱、新乌头碱、次乌头碱，这些双酯型生物碱亲脂性强。单酯型二萜类生物碱主要包括苯甲酰乌头碱、苯甲酰次乌头、苯甲酰新乌头碱等，由对应的双酯型 C-8 位上的乙酰基水解而得来。
2.为什么要进行川乌的炮制？
川乌的炮制，总结成四个字就是“减毒存效”。川乌中主要毒性成分为双酯型生物碱（新乌头碱、乌头碱、次乌头碱），经过炮制加工后，毒性较大的双酯型生物碱水解为毒性为其1/2000 ～1/4000的单酯型生物碱（苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱）。
生川乌有大毒，人在口服0.12毫克乌头碱后即可出现中毒症状，致死量仅3至5毫克，毒性反应涉及心血管、神经、消化、泌尿及生殖等多个系统，其中以各型心律失常和中枢神经抑制为临床主要表现，严重时危害患者生命。
强烈的毒性，极大地限制了川乌等乌头类中药在临床上的使用。现代临床上川乌通常需炮制成制川乌后方能使用，乌头碱、次乌头碱以及中乌头碱属于双酯型二萜生物碱，在高温或稀酸的炮制条件下容易水解脱去其C-8位上的乙酰基和C-14位上的苯甲酰基，先后生成毒性明显下降的单酯型及醇胺型二萜生物碱，从而降低川乌的毒性。
综上，制川乌临床应用广泛。但其活性成分的有效剂量和中毒剂量过于接近，在加上炮制过程中制川乌的成分含量及其比例易受炮制环境的影响，使得制川乌成分的复杂性和强烈毒性就成了其在临床应用上的最大限制[2]。
采用完全相同的工艺加工炮制为制川乌后差异有所减小，但单醋型生物碱含量仍有差异，炮制前后始终为江油川乌生物碱含量高于汉中川乌，表明不同质量的原药材对制川乌饮片质量存在影响。
3.2 原料含量应高于下限
4.浸泡影响工艺要点
《中国药典》规定：取川乌，大小个分开，用水浸泡至内无干心，取出。
实际操作为加水没过川乌的高度约为川乌的铺料厚度，中途也可适量加水，浸泡过程中可用刀切开观察，浸泡至内无干心即可。浸泡时长为2-4天，夏季1-2天就可以炮透，冬季约为3-4天，具体还要看川乌的个头大小。中途每天换水一次。
工艺要点：
①中间一天换水一次即可，因为浸泡过程中也会有成分的转化，常温下双酯型生物碱在水中即可发生水解，换水过多会造成成分的流失。也会造成成品收率的降低。有研究发现，浸泡24小时前后双酯型生物碱含量下降为40%-50%，单酯型生物碱下降约10%[3]。
②必须确保浸泡至“内无干心”，中途要注意观察，未浸泡或未浸透的川乌，在进行蒸或煮法加热操作后，易出现切片易碎等问题；
图片引用自微信公众号“国药探真”，浸泡至“内无干心”的川乌
5.蒸煮工艺要点
《中国药典》规定：加水煮沸4～6小时（或蒸6～8小时）至取大个及实心者切开内无白心，口尝微有麻舌感时，取出。这里面有蒸、煮两种方法可以选择。
工艺要点：
①煮法一般煮5小时左右，蒸煮锅加水淹没药材10cm以上，不可加水过多，防止成分流失，如果加水过多，要适当减少煮制时间，防止单酯型生物碱下降过低而导致不合格；
②蒸法的时间要长一些，一般6-7个小时，蒸法的收率要高于煮法，也利于成分的保留；
③《药典》规定的有＂内无白心，口尝微有麻舌感＂的传统性状要求，内无白心好观察，但口尝微有麻舌感比较主观，不建议以这个作为判定炮制终点的依据。炮制应选择固定的设备，摸索出固定的参数才能保证质量的持续稳定性。
煮制对成分的影响：
从成分的变化来说，煮制5小时比较合适，各指标都能合格。6种生物碱含量检测结果可知煮制4小时的制川乌3种双酯型生物含量为0.0033%，已达到《药典》规定范围，3种单酯型生物碱含量仍然高出《药典》规定的上限，随煮制时间的延长，3种双酯型和3种单酯型生物碱含量均有一定程度的下降，煮制5、6小时的制川乌单酯型生物碱含量分别下降48％，58％。煮制5小时的制川乌单酯型生物碱含量符合《药典》规定，而煮制6小时的制川乌单酯型生物碱总量低于《药典》规定[1]。
蒸制对成分的影响：
川乌在2种炮制方法中都可以在1小时内使双酯型生物碱降至0.04％以下，蒸制后双酯型生物碱含量迅速下降至其规定的下限之内，此后的2-10小时里无显著变化，蒸8小时后双酯型生物碱完全检测不到。蒸1小时后制川乌的单酯型生物碱含量表现为先波动升高，蒸6小时达最高，而后的4小时里缓慢降低，其中蒸5-7小时的制川乌单酯型生物碱含量基本达到《药典》规定范围0.070%～0.15%，且外观性状达到＂内无白心＂，饮片片型平坦。
笔者在多批次的大生产工艺研究中发现：制川乌的整个炮制过程中，无论蒸还是煮，单酯型生物碱均不会超过上限，工艺的重心要放在使其大于0.07%的最低限。这一点与制草乌恰恰相反，制草乌是容易超过单酯型生物碱含量范围的上线。
切面颜色变化与成分关联
发现川乌炮制过程中颜色的变化和单酯型生物碱的生成存在相关性，川乌随炮制时间的增加，白心逐渐变黄，此时单酯型生物碱呈现上升趋势，当炮制时间继续增加时，药材切片的心由黄变暗黄色，此时生物碱呈现平稳下降趋势，且蒸制法炮制暗黄色会加深，甚至接近黑色，此时单酯型生物碱急剧下降[3]。
图片引用自微信公众号“国药探真”，煮制好的川乌
6.切制工艺要点
按照药典要求，煮制出锅后的川乌要晾至六成干以后才能切制，实际也是这样，含水量过大，切不成完整的片。为加快速度，可以用冷风吹至六成干。片厚：2-4mm厚片，浸泡池中捞出过后即可切制，切之后及时干燥，防止黏连。切制时使用平面往复式刨片机为宜。
工艺要点：①切制时，调整片厚为5mm，干燥后片型会出现一定程度的萎缩，干燥后的片厚约为3-4mm；调整的过薄成品易碎；
②吹至六成干后及时切制，切制后及时干燥，要一气呵成。
7.干燥的工艺要点
使用敞口式烘箱，设定干燥温度75℃为宜，温度不可过高，否则成品易开裂，且易碎，干燥时间为3-4小时，水分控制在11%以内。
8.成品收率
煮制法炮制的制川乌成品收率为55%-65%，蒸制法炮制的制川乌收率为70%-80%，煮制法会流失更多的水溶性浸出物，所以结合经济效益来看，工业化生产采用蒸制法更合适。
9、储藏期的影响
研究发现，制川乌在库存状态下，单酯型生物碱呈逐渐下降趋势，但有一定的规律，其含量每衰减10%所需要的时间为1.29年。所以，制川乌如果要保存5年，其单酯型生物碱含量不能低于0.12%，保质期定为3年的话，含量不能低于0.10%，含量压线的，建议当年使用完。
另外，制川乌建议保存在阴凉库中，入库时的水分应控制在11%以内，并有防吸湿措施，用以降低生物碱的降解速度。
本系列是将理论知识及前沿研究成果与中药企业实践经验相结合，总结出的一些心得启发，乐于与诸位分享，欢迎关注公众号。
内容均来源于公开资料，仅供学习交流使用。部分图片来源于网络，如有侵权，请联系删除。
参考文献
[1]秦语欣.川乌炮制过程中影响质量的因素分析及质量控制研究[D].北京：北京中医药大学，2016.6
[2]石洲.基于网络药理学和分子对接的川乌毒效成分及机制研究[D].成都：电子科技大学，2021
[3]黄琦，韩秉辰，等．不同炮制方法对川乌毒性成分的影响及其质量评价［J］．中国民族民间医药，2023，32（6）
