【中外院士论坛】2024中国整合肿瘤学大会（CCHIO）主题专场报道

生命解码离不开新的科学研究范式，而在临床肿瘤研究领域，这一需求更是迫切。新的研究范式将如何改善肿瘤诊疗？樊院士提出，关键在于以临床问题为切入点，整合多学科的研究范式，从而提高现有治疗的疗效，克服耐药性，并开创肿瘤治疗的新策略和新模式。

在肝癌治疗方面，樊院士特别提到了免疫联合抗血管生成的治疗方案，这一策略已经突破了现有治疗的瓶颈。例如，在ORIENT-32研究中，信迪利单抗联合贝伐珠单抗的应用，以及在CARES-310研究中卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的使用，都显著改善了肝癌患者的总体生存。这些成果不仅在临床实践中取得了显著成效，而且已被纳入2024年的原发性肝癌诊疗指南，并在全国推广。

此外，樊院士还介绍了TALENTop研究，这是全球首个评估转化治疗价值的III期研究。该研究旨在探讨与单独使用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗后肝切除术是否可以为大血管浸润的 HCC 患者带来更多益处。

肝内胆管癌的治疗效果仍然不理想，单纯的免疫治疗或化疗预后改善有限。樊院士领导的团队正在探索联合三种药物的治疗方案。中国专家共识（2022）推荐了三药联合化疗方案或化疗序贯免疫、靶向药物治疗的三联方案，这些方案在临床真实世界中显示出较强的证据，并且相关的3期临床试验正在进行中。

在肝癌筛查方面，樊院士提到了现有筛查方法的局限性，并介绍了开发microRNA的早检试剂盒和基于cfDNA甲基化的更精准的早期诊断方法。这些方法的六癌种结果初步显示出泛癌种早筛的效能。在基础研究领域，樊院士的团队原创性地发现了靶向CTNNB1相关糖代谢抑制癌症的新路径，解析了KRAS调控肝内胆管癌的新路径，并靶向KRAS介导的炎症微环境以实现肿瘤控制。此外，他们还发现了FGFR2融合产生的新抗原，为免疫治疗提供了新的靶点。同时，他们揭示了肿瘤微环境中性粒细胞的全景特征，并原创性地发现中性粒细胞介导抗肿瘤特异性免疫的新机制。

Costa教授指出，全球南方国家面临着多重挑战，包括传染病的高负担、有限的医疗保健基础设施以及社会经济差异。这些挑战不仅限制了人们接受教育、医疗保健和基本服务的机会，还侵蚀了对机构的信任，引发社会动乱，降低了生产力，阻碍了经济增长，并对环境造成了不成比例的影响。

在全球范围内，乳腺癌的负担是巨大的。2018年，全球诊断了2888849例新发病例，占所有新发癌症病例的24.2%。全球发病率从东非的19.3/100,000至西欧的89.9/100,000不等。在发达地区，发病率普遍较高，而在发展中地区则较低。乳腺癌已成为全球女性癌症死亡的主要原因。面对这些挑战，Costa教授强调了全球南方国家在全球GDP购买力平价中的份额不断增加的重要性。G7和BRICS国家在全球经济中扮演着越来越重要的角色，他们的经济增长、技术创新、政治机构和文化贡献正在重塑全球格局，并引领新的发展与合作模式。

在医疗保健领域，Costa教授提到了远程医疗和移动医疗技术的创新，这些技术克服了医疗保健准入的地理障碍，改善了疾病监测和患者监测。疫苗开发通过本土化研究和生产来解决区域卫生需求；社区健康倡议增强了当地社区应对健康挑战的能力。

在过去的50年中，晚期乳腺癌的多学科管理改善了生存率。然而，晚期乳腺癌的治疗费用很高，在有限的资源地区，有些药物和资源是不可用的。在有限的资源国家，晚期乳腺癌的基本管理是可能的，但是优化管理将需要创新。对昂贵但准确和可重复的诊断检测方法的开发是全球所有地区的关键需求。许多具有成本效益的抗癌药物的使用需要识别乳腺癌的分子亚群。治疗与肿瘤不匹配将导致治疗不佳。因此，早期诊断和治疗仍然是降低乳腺癌死亡率和发病率的最有效方法。

Costa教授的演讲不仅是对全球南方在乳腺癌倡议中角色的深刻洞察，也是对未来全球健康合作的有力呼吁。

首先，马骏教授详细剖析了放射治疗的整个流程，并指出了当前放射治疗所面临的主要问题：靶区勾画的差异性大、过程耗时长以及精准度有待提升。为了解决这些困扰业界的难题，马骏教授及其团队巧妙地运用了AI技术，成功仿真出个体肿瘤的发展情况，从而在国际上首次实现了AI辅助定位鼻咽肿瘤，其准确率高达78%。这一技术创新不仅显著提高了治疗的精准度和同质化水平，还极大地提升了靶区勾画的效率，有效减少了医生之间的差异性。更为重要的是，这一技术已经成功转化为实际应用，并被推广至国内多个省份的医院，惠及广大患者。

接着，马骏教授将话题转向了美国分期标准的问题，指出其缺乏高发区（如中国）的数据。为此，他带领团队通过采用影像学和大数据分析，对第九版美国（AJCC）鼻咽癌临床分期标准进行了改写。这一新突破不仅彰显了中国在该领域的文化自信，还极大地扩大了学科的影响力和国际地位。值得一提的是，在近23年的时间里，美国标准共进行了13项修订，其中9项都是基于马骏教授团队的研究成果。

随后，马骏教授又提出了转移成为鼻咽癌治疗失败主要原因的临床问题，并指出尽管放疗技术取得了显著进步，但远处转移的风险并未因此降低。他通过实证研究，证实了“吉西他滨+顺铂”是一种高效且低毒的化疗方案，这一方案被世界权威专家誉为鼻咽癌治疗的新标准，并已成为全球范围内广泛采用的标准方案。

然而，即便是在标准治疗后，仍有20%的患者面临治疗失败的风险。马骏教授指出，干性细胞亚群是转移复发的根源所在。为此，他介绍了节拍化疗对鼻咽癌干性细胞亚群的抑制作用，并分享了CONTINUUM试验的结果。该试验证实，全程使用“PD-1信迪利单抗”能够有效降低治疗失败的风险，提高无瘤生存率，且不良反应安全可控。

此外，马骏教授还关注了鼻咽癌治疗毒性大、生活质量差的问题。他带领团队深入研究了淋巴结转移的规律，并建立了缩小颈部放疗范围的新技术。这一新技术的应用不仅显著提高了患者的生活质量，还标志着中国鼻咽癌研究从“跟跑”到“领跑”的跨越性进步。在过去23年中，美国NCCN指南共进行了6项重大调整，其中5项都是基于马骏教授团队的研究成果。

除了上述成就外，马骏教授还积极参与国际合作与交流。他联合中国的CSCO及美国的ASCO，作为主席牵头制定了《中-美鼻咽癌国际诊治指南》。该指南最终发表在了JCO杂志上（IF 45.3），为全球鼻咽癌的诊治提供了重要的参考依据。同时，马骏教授还分享了中山大学在鼻咽癌国际临床诊治及研究中心方面的成就，以及在国际上鼻咽癌学术水平的领先地位。中山大学作为全球收治鼻咽癌最多的机构之一，在欧洲“EXPERTSCAPE”全球鼻咽癌学术排名中荣登榜首。

面对癌症标志数量的持续增加，王教授抛出了一个引人深思的问题：在追求真理的道路上，“大道至简”的原则为何在癌症研究领域似乎并不适用？为何我们对癌症的理解越深入，所发现的标志反而越多？这是否意味着我们对癌症的复杂性仍认识不足，或是我们在探索精准诊断与治疗的道路上仍需前行？

进一步地，王教授提出了一个有趣的假设：若将所有癌症标志视为等重的圆点，平行排列于一个圆圈之中，那么它们真的都同等重要吗？肿瘤的发生，癌细胞的潜藏，是否暗示着某些标志在癌症的生存与生长中扮演着更为基础的角色？

当前，癌症研究大多聚焦于各类癌症的细微差别，而王教授及其团队则另辟蹊径，致力于探究癌细胞与免疫杀伤细胞之间的微妙交流。他们猜测，癌细胞可能通过伪装成免疫细胞或运用免疫细胞的语言（如免疫抑制配体）来逃避免疫系统的追捕。上皮免疫细胞样转换（EIT）的真实性若得以证实，那么癌细胞究竟是如何利用这一机制来影响免疫细胞的？此外，酸性与免疫抑制肿瘤微环境之间的神秘联系、乳酸对抗肿瘤免疫的抑制作用，以及乳酸在癌症中的其他潜在作用，都是未来研究亟待解答的关键谜题。

王教授强调，并非所有肿瘤标志物都拥有同等的权重，通过关注更为基础的特征，我们或许能发现更为有效的治疗靶点。基于功能意义，所有公认的肿瘤标志物被归为三类：生存期标志物、攻击性标志物和启用特征标志物。未来，随着研究的深入，我们无疑会发现更多新的癌症标志。

此外，肿瘤休眠，这一生存的保护机制，或许正是我们未来研究的重要突破口。从不同视角审视癌症标志的等级（生存、积极、有利）并增加新的标志（如肿瘤休眠），将为我们提供更为全面的癌症认知框架。癌症代谢改变导致的乳酸生成，作为癌症标志的一个重要示例，不仅揭示了癌症与代谢之间的紧密联系，也为我们提供了潜在的治疗策略。

总之，癌症标志的研究是一个充满挑战与机遇的领域，需要以多元化的视角来审视这些标志，深入理解它们在癌症生存与生长中的关键作用。

在肿瘤治疗领域，尽管5年生存率的显著提升标志着治疗手段的进步，中国多发肿瘤患者仍面临着巨大的未满足临床需求。为了应对这一挑战，肿瘤治疗正逐渐从单一治疗模式转向综合治疗策略，结合靶向治疗和免疫激活，以提高治疗效果。靶向治疗通过精确打击肿瘤细胞，而免疫激活则通过增强机体的免疫反应来对抗肿瘤。

从细胞凋亡的调控机制入手，探索肿瘤治疗成为关键。BCL2抑制剂和SMAC抑制剂是两个重要的研究方向。BCL2抑制剂通过抑制BCL2蛋白来促进细胞凋亡，而SMAC抑制剂则通过促进Smac蛋白的释放来激活caspase，进而诱导细胞凋亡。BCL-2通过抑制细胞色素C的释放来抑制细胞凋亡，因此BCL-2抑制剂如ABT-199和Sonrotoclax（BGB-11417）在治疗复发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）中显示出潜力。Sonrotoclax作为新一代强效和高选择性BCL2抑制剂，有望克服G101V突变造成的耐药性。临床前研究表明，Sonrotoclax对包括野生型和G101V突变的BCL2都有效，有望克服G101V突变造成的耐药。Sonrotoclax与泽布替尼联合治疗在初治CLL患者中展现出卓越疗效，并显著提高外周血MRD阴性率。

BGB-21447是百济神州自主研发的第二代BCL2抑制剂，可克服耐药性突变，具有治疗实体瘤的潜在可能性。利用小分子SMAC Mimetics促进细胞凋亡也是研究的热点，SMAC Mimetics（如BGB-21447）与铂类化合物和免疫调节剂联用产生协同抗肿瘤效应，目前在Phase 1/2开发中。

最后，王晓东教授强调，为了满足中国多发肿瘤患者的临床需求，加大对新技术和新疗法的投入至关重要。