HER2靶向ADC在实体瘤治疗中的燎原之势

靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）正迅速成为治疗乳腺癌、妇科肿瘤、胃肠道癌、肺癌和泌尿生殖系统肿瘤的标准方案。然而，当前的治疗模式可能与未来潜在的适应症不同，这些适应症包括HER2阳性、HER2突变和HER2扩增的疾病。

在最近举行的OncLive Peer Exchange^®会议上，一组专注于各种肿瘤类型的专家临床医生回顾了HER2靶向ADC在实体瘤治疗中的应用现状。他们总结了近年来导致FDA批准的几种不同疾病背景下的ADC的结果，讨论了在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上提交的关于HER2靶向ADC治疗实体瘤的临床试验的最新数据，并探讨了这些药物在这些疾病治疗模式中的当前和未来地位。

目前，FDA已经批准了两种HER2靶向ADC用于乳腺癌的治疗：ado-trastuzumab emtansine（T-DM1）和fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（T-DXd）。T-DM1的首次获批是在2013年，用于治疗已经接受过曲妥珠单抗和含紫杉烷类化疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。随后，T-DXd也获得了批准，用于治疗那些在转移性或新辅助治疗中接受过HER2靶向治疗，并在治疗期间或治疗结束后6个月内疾病复发的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。这些批准是基于EMILIA（NCT00829166）和DESTINY-Breast03（NCT03529110）试验的积极结果。

基于DESTINY-Breast04试验（NCT03734029）的积极数据，T-DXd进一步扩展了其适应症，包括HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）的疾病患者，这些患者在转移性背景下接受过化疗，或在完成辅助化疗期间或完成后6个月内疾病复发。此外，T-DXd也适用于接受了新辅助紫杉烷和基于曲妥珠单抗治疗后仍有残余浸润性疾病的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。这些监管决策得到了KATHERINE试验（NCT01772472）结果的支持。

Gadi博士指出：“实体瘤ADC的发展历程始于EMILIA试验中的T-DM1。”他回顾说：“当时的标准二线治疗方案是拉帕替尼联合卡培他滨。T-DM1不仅在疗效上超越了这一联合用药，而且在耐受性上也更优，无进展生存期（PFS）的差异达到了数月，并且总生存期（OS）也有显著改善。这不仅促成了T-DM1的获批，也重新点燃了对ADC的探索热情。”

在2024年ASCO年会上，研究者公布了DESTINY-Breast03研究的最新探索性结果，该研究比较了T-DXd和T-DM1在既往接受过至少一种抗HER2方案的HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效。主要终点是盲态独立中心审查的PFS，次要终点包括OS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。截至2023年11月20日的数据截止日，T-DXd组（n=261）和T-DM1组（n=263）的中位PFS分别为29.0个月和7.2个月，风险比（HR）为0.30。两组的确认ORR分别为78.9%和36.9%。中位OS分别为52.6个月和42.7个月。

在DESTINY-Breast07研究（NCT04538742）中，研究者还在既往未经治疗的HER2阳性晚期/转移性乳腺癌患者中探索了T-DXd单药治疗和与帕妥珠单抗联合治疗的潜在效果。主要终点是安全性和耐受性，关键次要终点包括ORR和PFS。2024年ASCO年会上展示的DESTINY-Breast07的剂量扩展中期分析结果显示，T-DXd单药治疗（n=75）和联合治疗（n=50）的患者显示出相似的安全性特征，联合治疗组仅有1例3级间质性肺病。两组患者的任何等级的不良反应（AE）、≥3级AE和严重AE的发生率均较高。两组的初步疗效数据均令人满意，确认的ORR和12个月PFS率均表现优异。

Gadi博士补充说：“在2024年ASCO年会上，研究者还介绍了DESTINY-Breast06试验（NCT04494425）的结果，该试验纳入了HER2低表达疾病患者，IHC为2+或1+，比较了T-DXd联合化疗的效果，显示PFS改善了5个月，OS也有改善的迹象。这标志着我们从仅在HER2阳性疾病中使用ADC，到现在也扩展到了HER2低表达疾病，并且现在我们开始在一线治疗中首次使用ADC。”

T-DXd在妇科恶性肿瘤治疗中的研究进展引起了广泛关注，特别是在DESTINY-PanTumor02试验中的表现。尽管HER2靶向ADC尚未获批用于妇科癌症治疗，但该试验的积极结果为T-DXd在这一领域的应用提供了有力证据。

Susana M. Campos博士强调了DESTINY-PanTumor02试验的重要性，该试验包括了子宫内膜癌、宫颈癌和卵巢癌患者，其中患者HER2免疫组化（IHC）必须为2+或3+。研究的主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）。试验数据显示，子宫内膜癌、宫颈癌和卵巢癌患者的ORR分别为57.5%、50.0%和45.0%，中位PFS分别为11.1个月、7.0个月和5.9个月。

特别值得注意的是，HER2表达为IHC3+的子宫内膜癌、宫颈癌和卵巢癌患者的ORR分别为84.6%、75.0%和63.6%，中位PFS分别为未达到、未达到和12.5个月。

此外，2期STATICE试验也在评估T-DXd在HER2表达的晚期或复发性子宫癌肉瘤患者中的疗效。该试验的主要终点是HER2 IHC至少为2+的患者经中心审查的ORR，次要终点包括HER2 IHC1+患者的ORR、PFS、OS和安全性。根据中心审查，HER2高表达组和HER2低表达组的ORR分别为54.5%和70.0%，中位PFS分别为6.2个月和6.7个月，中位OS分别为13.3个月和未达到。

Campos博士指出，这些数据可能改变妇科恶性肿瘤的治疗模式，为患者提供了新的治疗选择，尤其是对于那些罕见且治疗选择有限的肿瘤患者。

在消化道肿瘤中，T-DXd于2021年1月获得FDA批准，用于治疗既往接受过基于曲妥珠单抗方案治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管(GEJ)腺癌成人患者。该批准得到了2期DESTINY-Gastric01研究(NCT03329690)结果的支持。试验的主要终点为ORR；关键次要终点包括OS、DOR、PFS和安全性。

2022年ASCO胃肠道肿瘤研讨会期间展示的DESTINY-Gastric01的最终生存数据显示，与接受T-DXd治疗的患者(n = 119)相比，接受T-DXd治疗的患者(n = 119)的ORR为51.3%(95%CI，41.9%-60.5%)。14.3%(95%CI，6.4%-26.2%)的患者接受医生选择的伊立替康或紫杉醇治疗（n = 56；P < 0.0001)，中位OS分别为12.5个月(95%CI，10.3-15.2)vs 8.9个月(95%CI，6.4-10.4)(HR，0.60；95%CI，0.42-0.86)，中位PFS分别为5.6个月(95%CI，4.3-6.9)vs 3.5个月(95%CI，2.0-4.3)(HR，0.47；95%CI，0.31-0.71)。

另一项研究是1b/2期DESTINY-Gastric03试验(NCT04379596)，旨在确定T-DXd作为单药治疗和作为联合治疗组分在未经治疗的HER2阳性或HER2低表达胃癌患者中的潜在作用。正在进行的多中心试验正在入组局部晚期或转移性、不能切除的胃、GEJ或食管腺癌患者。在剂量扩展阶段，患者将在第2部分接受T-DXd联合研究者选择的氟尿嘧啶(5-FU)或卡培他滨+派姆单抗，在第3部分接受T-DXd联合研究者选择的5-FU或卡培他滨+ Volrustomig，第2、3部分的主要终点是研究者评估的确认的ORR；次要终点包括DOR、PFS、OS和安全性。

Parikh博士指出，在胃癌治疗中，T-DXd在HER2中等表达水平的患者中显示出一定的疗效，尽管这种疗效并不像在乳腺癌中那样显著。然而，对于胰腺癌患者来说，T-DXd的疗效并不明显，这与在其他胃肠道肿瘤中观察到的良好疗效形成了对比。

T-DXd已获得美国FDA的批准，用于治疗HER2突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者先前已接受过全身性治疗。这一批准是在2022年8月基于2期DESTINY-Lung02试验的结果而获得的，该试验是首个支持T-DXd用于治疗HER2突变NSCLC的药物。

Edward B. Garon博士指出，在肺癌中，HER2的故事与其他癌症略有不同，因为肺癌中的HER2异常并非基于扩增，而是更多地关注突变。尽管这是一个相对较小的患者群体，大约只有1%至2%的患者存在HER2突变，但这是一个积极发展的领域。

在2024年ASCO年会上，DESTINY-Lung02试验的最终分析结果被公布。在这项研究中，患者随机接受5.4 mg/kg或6.4 mg/kg剂量的T-DXd治疗，每3周一次。研究的主要终点是确认的ORR，关键次要终点包括DOR、PFS、OS和安全性。截至2023年8月25日的数据截止日期，5.4 mg/kg组和6.4 mg/kg组的确认ORR分别为50.0%和56.0%。中位DOR分别为12.6个月和12.2个月，中位PFS分别为10.0个月和12.9个月，中位OS分别为19.0个月和17.3个月。

Garon博士补充说，还有一项正在进行的研究比较T-DXd与化疗免疫治疗的效果。在HER2突变患者群体中，免疫检查点抑制剂的疗效预期会更低，因为这些患者的驱动基因突变通常对免疫检查点抑制剂的反应较差。尽管如此，该研究的对照组包括卡铂、培美曲塞和帕博利珠单抗，研究结果将受到该领域的广泛关注。

此外，一项2期研究（NCT02289833）也探讨了T-DM1在HER2过表达的NSCLC患者中的疗效。这项研究包括了既往接受过治疗的患者，这些患者已经接受过铂类药物化疗和针对EGFR突变或ALK基因重排的靶向治疗。研究的主要终点是确认的ORR，次要终点包括PFS、DOR、OS和安全性。该研究的最新结果显示，在数据截止日期2017年5月29日，HER2 IHC3+疾病患者（n=20）的ORR为20%，中位PFS为2.7个月，中位OS为15.3个月。而HER2 IHC2+疾病患者（n=29）均未出现缓解。

DESTINY-PanTumor02试验除了涵盖妇科恶性肿瘤外，还包括了膀胱癌患者的研究结果。在2024年ASCO年会上，研究者报告了一组接受T-DXd治疗的41名尿路上皮癌患者的研究结果；这些患者中有65.9%的人之前已经接受过至少两种治疗方案。在中位随访时间为12.65个月的情况下(时间范围0.4-26.8)，ORR为39.0% (95% CI, 24.2%- 55.5%)，中位DOR为8.7个月 (95% CI, 4.3-11.8)，中位PFS为7.0个月 (95% CI, 4.2-9.7)。在HER2免疫组化（IHC）评分为3+的患者中（n=16），这些数值分别为56.3% (95% CI, 29.9%-80.2%)，8.7个月 (95% CI, 2.8-10.6)，以及7.4个月 (95% CI, 3.0-11.9)。在HER2 IHC2+亚组中（n=20），ORR为35.0% (95% CI, 15.4%-59.2%)，中位DOR为10.3个月 (95% CI, 4.3-17.8)，中位PFS为7.8个月 (95% CI, 2.6-11.6)。

2024年4月5日，FDA加速批准了T-DXd用于治疗IHC评分为3+、没有其他满意治疗选择的、不可切除或转移性HER2阳性实体瘤成人患者。

Matthew Galsky博士表示：“自从T-DXd获批以来，它已经成为我们治疗HER2 IHC 3+肿瘤患者的一个首选策略。”他继续说，“我们现在的标准治疗方案是将维恩妥尤单抗（enfortumab vedotin-ejfv）和帕博利珠单抗结合起来使用。ADC和免疫肿瘤学（IO）的组合在我们的治疗中占据了重要位置。目前，我们正在讨论在基于免疫检查点阻断的组合治疗中有效载荷的重要性。虽然这些小的、独立的数据集会提供一些线索，但我们需要更大的数据集来确定这一点。”