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2024年第39届癌症免疫治疗学会(The Society for Immunotherapy of Cancer，SITC)年会于11月6日至10日在美国休斯顿举行。SITC年会是世界上最大的专注于癌症免疫治疗的国际盛会，每年的会议和会前教育计划都会吸引超过3500名来自学术界、监管部门和政府机构的国际行业领袖与代表。SITC为与会者提供了一个多学科的教育和互动平台，共同推动科学进步，发现突破性的进展，力求改善所有癌症患者的预后。
癌症免疫治疗学会(SITC)成立于1984年，是世界领先的专业致力于通过推进癌症免疫治疗科学与应用来改善癌症患者预后的非营利组织，SITC为来自世界各地的科学家、学者、研究人员、临床医生、政府代表和行业领导者提供服务。目前，SITC拥有超过1700名成员，涵盖了17种医疗专业，从事至少十几种癌症的研究和治疗。SITC的愿景是通过促进科学交流与合作教育计划，旨在让癌症患者被“治愈”在未来能够成为现实。
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今 日 精 选
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Invikafusp Alfa在PD-(L)1-耐药性实体瘤中表现出单药活性
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BT7480在Nectin-4+、CD137+肿瘤中显示初步活性
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E-602+Cemiplimab在PD-(L)1耐药实体瘤中显示出初步抗肿瘤活性和安全性
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IMA203在既往接受过大量治疗的晚期黑色素瘤和其他实体瘤中产生缓解
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Dr. Moreno谈 CLN-619 在晚期实体瘤中的药物效应动力学
Invikafusp Alfa在PD-(L)1-耐药性实体瘤中表现出单药活性
James L. Gulley, MD, PhD
美国国家癌症研究所
根据在2024 SITC年会上公布的I/II期STARt-001试验(NCT05592626)结果，使用首创、选择性、双重T细胞激动剂invikafusp alfa治疗既往接受过大量抗PD-(L)1耐药的实体瘤患者，疾病控制率(DCR)达到50%。
在所有剂量队列中，数据优于既往抗 PD-（L）1 治疗的 32% DCR。此外，更多患者在最佳生物剂量范围内出现肿瘤缩小。在该人群(n=14)中，7例患者出现肿瘤缩小，包括2例确认的部分缓解。
“这是首次人体1期数据，验证了一类新的选择性T细胞受体[TCR]Vβ双T细胞激动剂用于精准癌症的免疫疗法，”主要研究者、美国国家癌症研究所James L. Gulley教授在演讲中说道。“最强的疗效信号出现在肿瘤突变负荷-高[TMB-H]人群中，特别是微卫星稳定[MSS]结直肠癌[CRC]患者。”
符合入组条件的患者需有TMB-H、微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)或病毒相关癌症的不可切除、局部晚期或转移性实体瘤。还要求ECOG体能状态为0或1；允许既往接受过抗PD-(L)1治疗。
I期研究包括标准的3+3剂量递增方案，患者接受静脉给药，剂量为0.01mg/kg、0.02mg/kg、0.04mg/kg、0.08mg/kg、0.12mg/kg和0.16mg/kg，每2周一次。
I期的主要终点是确定推荐的II期剂量(RP2D)并评价安全性和耐受性。次要终点是评价初步抗肿瘤疗效和药代动力学。II期剂量扩展采用最佳的Simon2阶段设计，将患者入组3个队列中的1个：TMB-H组织不可知、MSI-H组织不可知和TMB-H和/或MSI-H/dMMR CRC。
入组28例患者的主要队列在基线特征方面与总体人群(n=35)平衡良好。总共有16种肿瘤类型，包括肾上腺皮质(2.9%)、壶腹(2.9%)、肛门(14.3%)、乳腺(2.9%)、宫颈(17.1%)、结肠(11.4%)、食管(2.9%)、黑色素瘤(2.9%)、Merkel细胞(5.7%)、鼻咽(5.7%)、非小细胞肺癌(5.7%)、胰腺癌(2.9%)、直肠(2.9%)、皮肤(2.9%)和外阴(2.9%)。
在主要队列中，患者的中位年龄为57.9岁（34-78），大多数患者为女性(53.6%)、白人(78.6%)，ECOG体能状态为1(64.3%)。大多数患者既往接受过至少4线治疗(57.1%)，包括既往抗PD-(L)1治疗(89.3%)。既往免疫治疗的最佳缓解为疾病进展(42.9%)或疾病稳定(17.9%)。与TMB-H(42.9%)或MSI-H(7.1%)相比，所有癌症中的一半与病毒相关。
就药物的药代动力学和药效学活性而言，Gulley解释说，“随着我们增加剂量，看到峰浓度线性增加非常好。在较高剂量水平下，您可以看到外周Vβ6和Vβ10细胞显著且非常选择性的扩增。1例患者Vβ6细胞增加500%。如果观察流式细胞术，可以看到在约0.08mg/kg剂量水平[达到峰值效应。”
Gulley指出，治疗的安全性特征与其作用机制一致，反映了体内T细胞活化和扩增。
在治疗的第1和第2周期发生暂时性、低度治疗相关不良反应(TRAE)，无免疫效应细胞相关的神经毒性综合征或4级细胞因子释放综合征(CRS)。未达到最大耐受剂量，选择0.08mg/kg作为RP2D。
在剂量递增阶段观察到的AE(n=28)包括寒战、恶心、呕吐、瘙痒、发热、关节痛、输液反应(IRR)、CRS、缺氧、低血压、疲乏和皮疹。当给予最佳生物剂量（0.08和0.12mg/kg）时发生的TRAE(n=14)包括寒战（1/2级，35.7%；3级，0%）、恶心（1/2级，50.0%；3级，7.1%）、呕吐（1/2级，57.1%；3级，0%）、瘙痒（1/2级，42.9%；3级，21.4%）、发热（1/2级，64.3%；3级，0%）、关节痛（1/2级，21.4%；3级，7.1%）、IRR（1/2级，42.9%；3级，0%），CRS（1/2级，71.4%；3级，14.3%）、缺氧（1/2级，7.1%；3级，7.1%）、低血压（1/2级，42.9%；3级，21.4%）、疲乏（1/2级，21.4%；3级，0%）和皮疹（1/2级，42.9%；3级，7.1%）。
Gulley还分享了一份病例报告，强调了invikafusp alfa快速、深度和持久单药缓解的潜力。这是一名46岁白人女性转移性CRC(mCRC)患者。患者既往接受过6线强化预治疗，且对PD-1治疗耐药。她的CRC被认为是TMB-H，有10mut/mb、MSS和RAS野生型。患者在7线治疗中接受0.08mg/kg invikafusp alfa。在接受治疗后9个月，患者达到经证实的部分缓解，其靶病灶缩小58%。此外，在所有病灶中均观察到肿瘤负荷降低，基线CEA水平升高恢复至正常范围。
“IIa期扩展部分的3个TMB-H疾病、MSI-H/dMMR肿瘤和mCRC患者队列已经开放并正在入组，”Gulley总结道。
BT7480在Nectin-4+、CD137+肿瘤中显示初步活性
BT7480是一种Nectin-4/CD137 Bicycle肿瘤靶向免疫细胞激动剂，根据2024 SITC年会上公布的一项I/II期试验(NCT05163041)的生物标志物结果，在表达Nectin-4和CD137的肿瘤患者中显示出单药治疗的临床活性。
截至2024年04月29日，在33例接受BT7480治疗的可评估患者中，基线时大多数为Nectin-4阳性(76%；n=25/33)和CD137阳性(73%；n=22/30)，63%的患者为Nectin-4阳性和CD137阳性(n=19/30)。
在小样本量中，研究者注意到基线时不同肿瘤类型的Nectin-4表达、CD137表达和免疫细胞浸润水平不同。当通过免疫组织化学(IHC)评价33例患者时，在8例非小细胞肺癌(NSCLC；24%)、3例宫颈癌(9%)、3例移行细胞尿路上皮癌(9%)、2例乳腺癌(6%)、2例头颈部鳞状细胞癌(6%)和2例卵巢癌(6%)患者中确定了Nectin-4表达。13例其他肿瘤类型患者也有Nectin-4表达(39%)，包括5例结直肠癌(CRC；15%)和膀胱腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、肝内胆管细胞癌、胰腺癌、周围神经鞘膜瘤、肛门鳞状细胞癌和甲状腺癌各1例（各3%）。
在30例可评价患者中确定了CD137/免疫标志物表达，包括8例NSCLC(27%)、3例宫颈癌(10%)、3例移行细胞尿路上皮癌(10%)、2例乳腺癌(7%)、2例头颈部鳞状细胞癌(7%)和2例卵巢癌(7%)。10例患者具有CD137/免疫标志物的其他肿瘤类型(33%)，包括CRC(7%)和膀胱腺癌、食管癌、HCC、肝内胆管胆管癌、胰腺癌、周围神经鞘膜瘤、肛门鳞状细胞癌和甲状腺癌（各3%）。
“关键的临床生物标记物发现与临床前作用机制观察一致，并提供了其他CD137激动剂在临床上以前未报道过的新的机制见解，”主要研究者、美国START临床研究部的Kyriakos P. Papadopoulos医学博士和合作研究者在会议期间展示的海报中写道，“这些数据表明，BT7480是一种具有药理学活性的CD137激动剂，可诱导固有和适应性免疫细胞活化，从而支持其作为单药治疗在Nectin-4表达相关肿瘤患者中的临床活性。”
研究者对入组试验剂量递增部分并接受BT7480单药治疗的患者进行了生物标志物分析，以探索CD137激动剂的下游免疫效应，并确定临床前药效学转化为患者。
BT7480以0.002mg/kg的起始每周剂量静脉给药，患者按3+3设计序贯入组，以增加剂量至3.5mg/kg每周剂量。
符合入组条件的患者需要对标准治疗难治或不适合接受标准治疗，但既往不能接受CD137靶向治疗。
主要终点是安全性；次要结局指标是疗效、药代动力学和外周血中CD137靶向结合。额外的生物标志物分析作为探索性终点。
为了了解BT7480的剂量选择和机制验证数据，在基线时采集存档或新鲜肿瘤组织，回顾性评估Nectin-4和CD137表达并测量免疫细胞浸润，这是生物标志物策略的一部分。肿瘤生物标志物包括Nectin-4蛋白表达、CD137蛋白表达和免疫细胞浸润、免疫活化特征和基因表达特征以及免疫细胞/肿瘤空间蛋白质组学；外周生物标志物包括CD137受体结合率、转录组和蛋白质组免疫细胞活化、细胞因子和可溶性机制蛋白、抗药抗体发生率监测以及药物基因组学和循环肿瘤DNA。
此外，在给药前后采集外周血样本，以评价与药理活性和靶点作用相关的生物标志物。研究者使用IHC和多重免疫荧光评估Nectin-4和CD137表达，以及流式细胞术分析CD137受体占有率和活化的CD4阳性T细胞水平，Olink分析可溶性CD137和CXCL9，NanoString分析外周血样本的mRNA。
免疫激活特征和基因表达特征、免疫细胞/肿瘤空间蛋白质组学抗药抗体发生率监测以及药物基因组学和循环肿瘤DNA生物标志物将在之后提供。
其他发现
确定循环CD137的受体结合率呈剂量依赖性，≥0.15mg/kg剂量下外周血中出现靶点饱和。在2个周期中观察到活化的CD4阳性T细胞、sCD137和CXCL9的稳健诱导；在较高剂量下未观察到钩状效应。此外，在1.3mg/kg及以上剂量下，前2个周期内免疫激活市场出现一过性增加。
循环免疫细胞的RNA分析证明，BT7480给药导致免疫细胞重编程，从而促进免疫激活基因表达，超过基线治疗前样本，包括FOXP3、IL2RA、CCR4和CTLA4基因。
作者写道，在1.3mg/kg至3.5mg/kg的每周剂量下，BT7480诱导的药效学变化在外周血内达到生物学平台期。
研究者指出，计划使用其他队列评价BT7480与纳武单抗联合治疗。
E-602+Cemiplimab在PD-(L)1耐药实体瘤中显示出初步抗肿瘤活性和安全性
Manish R. Sharma, MD
美国START癌症研究中心(Midwest)
根据2024 SITC年会上公布的I/II期GLIMMER-01试验(NCT05259696)的数据，首创的工程化人唾液酸酶Fc融合E-602和cemiplimab-rwlc的组合在抗PD-(L)1耐药实体瘤（包括非小细胞肺癌(NSCLC)和黑色素瘤）患者中，产生了初步抗肿瘤活性，并显示出可耐受的安全性特征。
数据显示，E-602联合治疗在给药后2-5天产生肿瘤去唾液酸化，半衰期约为1天。当排除基线HYRDA组织评分为20或更低的患者时，10例患者中的9例发生肿瘤去唾液酸化。
E-602+cemiplimab治疗后，CD163阳性肿瘤相关巨噬细胞也减少。排除基线HYDRA组织评分≤20的患者，10例患者中有8例发生肿瘤相关巨噬细胞减少。
在15名高唾液酸化患者中（HYDRA组织核心评分为20或更高），7%(n=1)的患者出现部分缓解(PR)，40%(n=6)的患者病情稳定，53%(n=8)的患者报告疾病进展。出现PR的1例患者在分析时仍接受研究治疗超过12个月。在5例缺乏高唾液酸化且HYDRA组织评分低于20的患者中，所有患者(100%；n=5)在研究治疗后均发生疾病进展。数据表明，在该患者人群中，表现出高唾液酸化的肿瘤细胞去唾液酸化可能是一种潜在的治疗策略。
“细胞表面聚糖的聚糖编辑为治疗癌症提供了一种潜在的新型治疗方法。E-602是一种首创的工程化人唾液酸酶Fc融合，已证实其与cemiplimab联合治疗PD-1和PD-L1耐药实体瘤患者的安全性、机制验证和早期抗肿瘤活性，”START癌症研究中心(Midwest)临床研究联合主任Manish R. Sharma博士表示。
“该计划的未来目标是增加肿瘤去唾液酸化持续时间，以提高抗肿瘤活性。有2种方法可能做到这一点。一是通过优化人唾液酸酶延长半衰期来增加药物暴露。另一个是通过加入肿瘤靶向臂来增强肿瘤靶向性，”Sharma补充道。
肿瘤细胞唾液酸聚糖可以抑制先天和适应性抗肿瘤免疫，肿瘤细胞的去唾液酸化可能会增强这些类型的抗肿瘤免疫。
在GLIMMER-01试验的单药治疗剂量递增部分，患者接受递增剂量1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、20mg/kg和30mg/kg的E-602。研究者确定推荐的II期剂量为20mg/kg。
在GLIMMER-01试验的第2部分，患者接受E-60 220mg/kg每周一次+cemiplimab 350mg每3周一次。主要终点是安全性和耐受性以及客观缓解率。
该队列包括21例PD-L1耐药疾病患者，最常见的肿瘤类型包括NSCLC(n=12)、黑色素瘤(n=8)和食管胃结合部癌(n=1)。中位年龄为66岁（42-82岁），大多数患者为女性(52%)，筛选时ECOG体能状态为1(67%)。大多数患者有基线肿瘤高唾液酸化(75%)。
与E-602单独给药相比，E-602与cemiplimab联合给药可增加外周细胞因子水平。
联合治疗未产生剂量限制性毒性，研究者观察到1例治疗相关严重不良反应(AE)，包括3级输注相关反应。2级毒性包括输注相关反应(38%)和疲乏(10%)。此外，1级治疗相关AE包括恶心(10%)、寒战(10%)和疲乏(5%)。
IMA203在既往接受过大量治疗的晚期黑色素瘤和其他实体瘤中产生缓解
Martin Wermke, MD
德国德累斯顿大学医院
根据2024 SITC年会上展示的I期IMA203-101试验(NCT03688124)数据，使用靶向PRAME抗原的T细胞受体T细胞（TCR-T）疗法IMA203治疗，可使黑色素瘤和其他实体瘤患者获得缓解。1
IMA203在皮肤癌(n=13)和葡萄膜黑色素瘤(n=10)患者中产生的确认总缓解率(ORR)分别为54%和60%。在每个患者组中，未证实的ORR分别为62%和60%，肿瘤缩小发生率分别为85%和100%，第6周的疾病控制率(DCR)分别为92%和90%。
其他数据显示，3例其他类型黑色素瘤患者中的1例、4例卵巢癌患者中的2例、3例滑膜肉瘤患者中的1例和6例其他类型疾病患者中的1例证实了客观缓解。每组分别有2例、3例、3例和5例患者发生肿瘤缩小；第6周时分别有3例、2例、3例和的5例患者达到疾病控制。
黑色素瘤队列的中位缓解持续时间(DOR)为12.1个月（4.2至25.5+）。1例患者在26个月后缓解持续，另1例患者在24个月时缓解持续。
“已经表明IMA203在黑色素瘤中具有良好的耐受性，并诱导频繁和持久的缓解，” 德国德累斯顿大学医院的Martin Wermke教授表示，“我们认为，这些数据将支持在今年年底开始的3期试验中进行[IMA203]试验。”
IMA203-101试验的总安全性人群包括70名患者。在试验的Ia期剂量递增部分，28例患者接受了4个剂量水平的IMA203治疗。在研究的1b期剂量扩展部分，42例患者接受剂量水平4和5的药物；疗效人群共包括41例患者。
试验的主要终点是治疗后出现的不良反应(TEAE)和剂量限制性毒性。次要终点包括T细胞的持续存在、根据RECIST 1.1标准的肿瘤缓解和免疫相关缓解。
安全性人群中100%(n=70/70)的患者发生了≥3级血液及淋巴系统疾病，主要包括中性粒细胞减少症(88.6%)、淋巴细胞减少症(55.7%)和白细胞减少症(54.3%)。血细胞减少的发生率——影响1例患者——是可以预期的。
11%和4%的患者分别发生3级细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。数据显示无4级CRS和ICANS事件。此外，没有与IMA203相关的5级毒性。
Dr. Moreno谈 CLN-619 在晚期实体瘤中的药物效应动力学
西班牙START Madrid-Fundación Jimenez Diaz临床研究中心主任Victor Moreno博士在2024年癌症免疫治疗学会（SITC）年会上，讨论了I 期试验 (NCT05117476) 的初步结果，CLN-619 单药治疗和与帕博利珠单抗联合治疗，两种方案均显示出安全性，并在晚期实体瘤中产生了客观缓解。
本文首发：世易医健(eChinaHealth)
Reference：https://www.onclive.com/conference/sitc
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