国际视角丨从治疗风险到治疗疾病：结直肠癌MRD时代的反应、缓解和治愈
文摘
健康
2025-01-07 18:03
北京
编者按
在结肠癌术后，是否实施辅助化疗的决策传统上依赖于患者的复发风险，该风险由TNM分期和组织学特征共同界定。然而，近年来涌现的证据显示，这些自2004年以来沿用的指南可能并非最优选择，甚至存在不足。事实上，单纯手术治疗已能为80%的Ⅱ期患者和50%的Ⅲ期患者带来较高的治愈率，避免复发。尽管辅助化疗能适度提升无复发生存率（Ⅱ期患者提升5%~10%，Ⅲ期患者提升15%~20%），但同时也让众多患者面临不必要的毒性风险。值得注意的是，即便接受了辅助治疗，仍有15%的Ⅱ期患者和30%的Ⅲ期患者面临复发风险。换言之，日益增多的证据表明辅助化疗的绝对获益相对有限。然而，精准预测哪些患者能从辅助化疗中获益仍是一大挑战，这进一步凸显了开发更精确生物标志物以指导治疗决策的重要性。
微小残留病灶（MRD）指治疗结束后检测到的任何肿瘤来源分子异常，它标志着肿瘤的持续存在。在结直肠癌领域，MRD评估通常在手术或辅助化疗后进行。近日圣拉斐尔医院Alessandro Mannucci教授和希望之城医学中心Ajay Goel教授以结直肠癌术后是否需要辅助化疗，哪些患者能从辅助化疗中获益等问题探讨了MRD时代基于循环肿瘤DNA（ctDNA）预测复发风险的应用现状与未来，以期为结直肠癌术后治疗提供更为有效的策略。
从传统病理方法向基于MRD策略的转变，对结肠癌的管理产生了深远影响，深刻改变了我们的治疗方式、监测手段乃至对癌症反应、缓解和治愈的定义（图1）。自MRD研究的初期探索以来，ctDNA便展现出相较于传统病理风险评估更为精准的复发预测能力。
在一项开创性研究中，已经被归类为“低风险”的Ⅱ期结肠癌患者中有8%的患者术后检测到ctDNA阳性，其中高达80%的患者在两年内复发。而在“高风险”群体中，9%的患者在完成辅助化疗后ctDNA依然阳性，这些患者无一例外地在一年内复发。后续研究持续证实，ctDNA检测发现肿瘤复发时间比传统影像学检查提前了9~12个月，且与两年内无复发生存率不足5%紧密相关。尤为值得关注的是，辅助化疗在约25%的病例中成功清除了ctDNA，提示ctDNA清除与预后改善、疾病缓解乃至治愈潜力之间存在正向关联。这一系列累积的证据引发了一个亟待解答的问题：是否应当依据ctDNA检测结果，而非传统病理评估，来决定是否进行辅助化疗。当前，多项临床试验正紧锣密鼓地进行中，旨在根据ctDNA检测优化治疗策略，推动结肠癌管理迈向新的高度。![]()
图1. 以治愈为目的的手术后进行MRD评估和分子复发监测
当前，尽管多数试验尚处于进行阶段或患者招募中，但2024年仍见证了几项观察性、前瞻性、大型、全国性、多中心重要研究的发布（详见表1），包括CIRCULATE-Japan GALAXY、TRACC part B、BESPOKE CRC及Henriksen试验。这些研究均评估了ctDNA在临床中应用。表1. 近期观察性、前瞻性、全国性多中心结直肠癌研究![]()
两年前，DYNAMIC研究团队证明，与Ⅱ期结肠癌患者的标准治疗相比，基于ctDNA的方法既实用（辅助化疗使用率更低，相对风险为1.82）又安全（2年无复发生存率相似，分别为93.5%和92.4%）。最近报道的CIRCULATE-Japan GALAXY研究结果显示ctDNA阳性患者的复发（HR 11.99）和死亡（HR 9.68）的风险均显著升高，进一步证实了ctDNA阳性在MRD期间的预后价值。BESPOKE CRC和TRACC B部分试验也报告了类似结果。更有趣的是，CIRCULATE-Japan GALAXY和BESPOKE CRC研究均报告称，在ctDNA阴性的患者中，辅助化疗并未提高患者的生存率。此外，几乎所有影像学复发的患者之前都曾检测到ctDNA水平升高。这两项研究的另一重要发现是，辅助化疗可将ctDNA阳性转为ctDNA阴性，与仅实现短暂清除相比，6个月内达到ctDNA清除可显著改善患者无病生存结局（HR 11.12）。此外，持续ctDNA阳性的患者复发风险远高于连续ctDNA阴性的患者（HR 124.3）。2024年初，Henriksen及其同事也报告称，术后ctDNA阳性的患者复发中位时间明显短于术后ctDNA阴性但后来转为阳性的患者；有趣的是，后来临床上出现有复发趋势的患者ctDNA水平呈上升趋势。综上所述，2024年发表的CIRCULATE-Japan GALAXY、TRACC B部分、BESPOKE CRC和Henriksen研究有力地证明，未来根据MRD而非复发风险来给予辅助治疗是可行、实用，并且最重要的是安全的。
毫无疑问，传统的基于病理学的辅助化疗方法存在局限性，且这些局限性必须要突破。2024年为我们提供了迄今为止支持转向基于ctDNA方法的最大证据体。然而，仍有大量未探索的问题有待解答，比如，对于ctDNA阳性的患者，化疗的最佳持续时间是3个月还是6个月？化疗强度选择三联疗法还是二联疗法？化疗的最佳组合应该是什么样的？另外，对于ctDNA阴性的患者，是否有可能减少（降低剂量或省略）辅助化疗？ctDNA检测在随访和监测中该如何应用？是否可以使用MRD清除作为治疗终点来定义缓解和治愈？以及ctDNA分析在直肠癌中的适用性如何？解决这些知识空白对于完善ctDNA指导的治疗策略至关重要，希望正在进行的临床试验能够给出答案。
参考资料：
[1] https://dailynews.ascopubs.org/do/treating-risk-treating-disease-response-remission-and-cure-mrd-era-colon-cancer声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。
“肿瘤瞭望消化时讯”读者专属微信群建好了，快快加入吧。扫描“肿瘤瞭望消化时讯”小助手二维码（微信号：xhsx2021），回复“肿瘤瞭望消化时讯读者”，ta会尽快拉您入群滴！
（来源：肿瘤瞭望消化时讯）
凡署名原创的文章版权属“肿瘤瞭望消化时讯”所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有之内容须在醒目位置处注明转自“肿瘤瞭望消化时讯”
