在2025年1月23日召开的的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI 2025）上， JCOG1109 III期试验和使用ICI和PD-L1/CPS检测的真实世界数据研究获得了众多关注（摘要号：356和摘要号：370）。《肿瘤瞭望消化时讯》特将该两项研究进行了整理，并荣幸地邀请了郑州大学第一附属医院王峰教授针对上述研究进行了深度剖析与点评。现将内容整理如下，以飨读者。主任医师、教授、博士生导师、肿瘤科病区主任、党支部书记
河南省卫生科技领军人才、美国Georgetown大学访问学者
河南省卫生健康中青年学科带头人、《食管疾病》杂志副主编
2020年“人民好医生.金山茶花计划”杰出贡献奖（食管癌领域）
国际食管疾病协会（CSDE）中国分会理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌专家委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌、肝癌、胰腺癌专委会委员
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专委会常委
国家癌症中心食管癌质量控制专家委员会委员
北京癌症防治协会食管癌、胃癌专委会副主委、常委
河南省医学会肿瘤分会食管癌学组组长
河南省研究型医院学会消化道肿瘤内科学专委会主委
河南省抗癌协会肉瘤专委会主委
河南省临床肿瘤学会食管癌专委会副主委
河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会副主委、青委主委
河南省抗癌协会食管癌专委会副主委、青委主委
河南省上消化道肿瘤转化研究医学重点实验室主任
河南省消化道肿瘤免疫耐药及转化研究国际联合实验室主任
主持有国自然、省自然面上项目，发表有《Lancet Gastroenterology & Hepatology》等论文，参与编写了国家卫健委《食管癌诊治规范》、《消化系统肿瘤合理化用药指南》、《CSCO食管癌诊治指南》等。
食管癌新辅助治疗后食管切除术术后并发症对预后的影响：III期试验JCOG1109的探索性分析既往有研究报告了在前瞻性随机试验JCOG9907（《外科学年鉴》，2017年）中，食管切除术后的术后并发症与长期预后差显著相关。JCOG1109评估了新辅助多西他赛加顺铂加5-FU（DCF）、放疗加顺铂加5-氟尿嘧啶（CF-RT）与顺铂加5-氟尿嘧啶（CF）对于局部晚期食管鳞状细胞癌的疗效和安全性，并证实了与CF相比，DCF在提高总生存期（OS）方面具有优势。JCOG1109研究较JCOG9907研究引入了更强的新辅助系统性药物治疗和胸腔镜食管切除术（TE），本次会议报道了JCOG1109中术并发症与预后之间关联的探索性分析结果。可能进行手术切除的晚期胸段食管癌患者被随机分配到CF、DCF或CF-RT治疗组，并在JCOG1109中接受开腹食管切除术（OE）或TE加区域淋巴结清扫术。在三种新辅助治疗方案中分别调查了术后并发症（≥2级）对包括OS和无进展生存期（PFS）在内的长期预后的影响。在JCOG1109中，可切除的局部晚期胸段食管癌患者按照1:1:1分配到新辅助两药化疗（CF）组、新辅助三药化疗（DCF）组和两药+放疗（CF+RT）组，随后进行开放式食管切除术（OE）或TE。在三种新辅助治疗方案中分析了术后并发症（≥2级）对包括OS和无进展生存期（PFS）在内的长期预后的影响。
自2012年12月到2018年7月，共入组了601名患者（CF/DCF/CF-RT；199/202/200）。在589名符合条件的患者中，有541名患者接受了食管切除术（（CF/DCF/CF-RT；183/181/177）。
在三组中，任何术后并发症，如肺炎、吻合口漏、喉返神经麻痹、感染等和OS均无关。若按照手术方式分组，在三组中引入TE均减弱了术后并发症对OS的影响，其HR从CF联合OE的HR=1.557（95% CI 0.881~2.752）到CF联合TE组的HR=1.557（95% CI 0.424~1.515），从DCF联合OE的HR=1.151（95% CI 0.575~2.306）到DCF联合TE的HR=0.703（95% CI 0.3363~1.471），从CF+RT联合OE的HR=1.548（95% CI 0.840~2.852）到CF+RT联合TE的HR=1.186（95% CI 0.627~2.245）。JCOG1109显示，即使在更强化的新辅助治疗（CF到DCF或CF到CF-RT）后，术后并发症与长期预后之间没有相关性。引入微创食管切除术（开胸转为胸腔镜）可能会减弱术后并发症对预后的影响。
日本的JCOG1109研究已证实了新辅助DCF较CF方案显著改善了局部晚期食管鳞癌患者的OS和PFS，且安全性可控。本次探索性分析显示三组术后并发症与长期预后之间均没有关联。此结论和既往的JCOG9907不同，分析其原因，JCOG1109研究中部分患者采用了术后并发症更少的胸腔镜食管切除术（TE），三组中引入TE均减弱了术后并发症对OS的影响。随着外科技术不断进步，胸腔镜食管切除术（TE）因其并发症发生率和死亡率相比开放手术（OE）低而得到广泛应用。外科医生仍在探索兼顾安全和疗效的手术方式，如混合微创食管切除术（HMIE）和机器人辅助微创食管切除术（RAMIE）。正在进行的几项临床试验可以进一步明确不同模式的微创手术对食管癌患者的益处（ROMIO研究、REVATE研究、ROBOT-2研究和MIVATE研究）。同时，因食管切除术对健康相关生活质量的长期影响，对于放化疗治疗有完全临床反应的患者，器官保留策略也在探索中（NEEDS研究和SANO研究）。初步数据表明，当获得完全临床反应的患者立即接受手术或推迟到疾病持续/复发时（挽救性切除术），总体生存率没有差异。胃食管癌患者免疫检查点抑制剂使用模式和PD-L1（CPS）检测的的真实世界数据研究在全球范围内，胃食管癌（GEC）是发病率和死亡率的主要原因之一，其5年总生存率（OS）较差。在化疗基础上加入免疫检查点抑制剂（ICIs），如纳武利尤单抗和帕博利珠单抗，可显著改善转移性GEC患者的OS，尤其是在PD-L1 CPS高评分的患者中。然而，自临床开始实行免疫治疗以来，ICI的应用及与相关PD-L1检测的情况尚不明确。该研究评估了在FDA批准使用ICI之前和之后，mGEC一线治疗中使用ICI和PD-L1/CPS检测的模式。
该研究从全国电子健康记录衍生的去识别化数据库中选择了在2011年后诊断为复发/转移性GEC（鳞癌或腺癌）且年龄≥18岁的患者，分析不同治疗线数中接受ICI治疗的患者比例及每6个月间隔内接受PD-L1检测的患者比例。该研究对患者的人口统计学和临床特征，包括年龄、性别、种族、ECOG评分、有无保险记录以及诊断时的分期进行描述和比较。同时，研究者比较了四个时间点的ICI的治疗率和PD-L1检测率：时间点1：2020年1月至6月，ASCO数据公布之前；时间点2：2020年7月至12月，ASCO数据展示；时间点3：2021年1月至6月，FDA标签变更；时间点4：2021年7月至FDA标签更改后6个月，统计方法采用卡方检验。
研究共纳入了9,573名患者，其中1,593名（16.6%）接受了基于ICI的治疗。在这些患者中，62.3%为白人，7%为黑人，平均年龄为65岁，较未接受ICI治疗的患者年轻（P<0.001）。在接受ICI治疗的患者中，63.2%为男性，而未接受ICI治疗的患者中这一比例为66.7%。共有1,268名患者（13%）接受了一线免疫治疗，其中154名患者（12.1%）在FDA批准ICI用于mGCT一线治疗之前接受了治疗。首次接受免疫治疗的1,268名患者中，有158名（12.1%）在数据截止时间前进行了PD-L1的检测。随着时间的推移，一线使用ICI的比率显著增加，从2021年第二季度的11.2%增加到2023年的37.4%。同样，PD-L1检测率也有所提高，特别是在FDA标签变更后，从时间点1的68%提高到时间点2的77.4%，再到时间点3的77.4%。
研究结果表明，ICIs用于mGEC一线治疗的批准促进了ICI在临床的应用和PD-L1（CPS）检测率显著增加。但仍有大量mGEC患者未接受ICI治疗及相应的PD-L1（CPS）的检测。未来仍需进一步的努力来确保mGEC患者接受规范的临床诊疗策略。
近年来，以程序性死亡受体1（PD-1）免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在胃食管癌（GEC）治疗领域取得了巨大进展，并逐步改写着全球GEC的治疗模式。但仅有部分患者能从免疫治疗中显著获益，PD-L1蛋白表达水平与PD-1抑制剂疗效密切相关，是目前最重要的疗效预测标志物。规范化PD-L1检测以及基于检测结果和指南的ICI应用可为患者提供更多临床获益。该真实世界研究表明，FDA批准ICI用于晚期GEC的治疗后，一线使用ICI的比率和PD-L1（CPS）的检测率的显著增加，确保了更多的患者从ICI的规范应用中获益。但需要关注的是：①PD-L1表达具有显著的时间和空间异质性；②一部分PD-L1表达阴性的患者对ICI仍表现出积极反应；③腺癌和鳞癌、东西方人群对ICI的反应不同。未来，我们仍需探索针对不同人群（食管癌 or 胃癌、鳞癌 or 腺癌、亚裔患者 or 非亚裔患者）生物标志物及后续的治疗模式及更加精准、综合的生物标志物评估方法，以更好地指导临床治疗决策。
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Prognostic impact of postoperative complications after neoadjuvant therapy followed by esophagectomy for esophageal cancer: An exploratory analysis of phase III trial JCOG1109.Background:We previously reported that postoperative complications after esophagectomy were significantly associated with poor long-term prognosis in the prospective randomized trial JCOG9907 (Ann Surg, 2017). JCOG1109 evaluated the efficacy and safety of neoadjuvant docetaxel plus cisplatin plus 5-FU (DCF), radiation with cisplatin plus 5-fluorouracil (CF-RT) compared with cisplatin plus 5-fluorouracil (CF) for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma, and demonstrated the superiority of DCF compared with CF in improving overall survival (OS). In this exploratory analysis, we investigated the association between postoperative complications and prognosis in JCOG1109, where more intensive preoperative therapies and thoracoscopic esophagectomy (TE) were introduced.Methods:Patients with potentially resectable advanced thoracic esophageal cancer were randomly assigned to CF, DCF, or CF-RT therapies and followed by open esophagectomy (OE) or TE with regional lymphadenectomy in JCOG1109. The impacts of postoperative complications (≥ Grade 2) on long-term prognosis including OS and progression-free survival (PFS) were investigated in each of the three preoperative therapies.Results:Between December 2012 and July 2018, 601 patients were randomized (CF/DCF/CF-RT; 199/202/200). Of 589 eligible patients, 541 patients underwent esophagectomy (183/181/177). Any postoperative complications, pneumonia, anastomotic leakage, recurrent laryngeal nerve paralysis, or infectious complications had no significant impact on OS in each of the three arms. When divided into OE or TE, the impact of any postoperative complications on OS was attenuated by introducing TE in each of three arms; from neoadjuvant CF followed by OE group [hazard ratio (HR) 1.557, 95% confidence interval (CI) 0.881-2.752] to TE group [HR 0.802, 95% CI 0.424-1.515], from neoadjuvant DCF followed by OE group [HR 1.151, 95% CI 0.575-2.306] to TE group [HR 0.703, 95% CI 0.3363-1.471], and from neoadjuvant CF-RT followed by OE group [HR 1.548, 95% CI 0.840-2.852] to TE group [HR 1.186, 95% CI 0.627-2.245].Conclusions:JCOG1109 showed no association between postoperative complications and long-term prognosis. The prognostic impact of postoperative complications might be attenuated by the introduction of minimally invasive esophagectomy (open to thoracoscopy) even after more intensified preoperative therapy (CF to DCF or CF to CF-RT).Patterns of immune checkpoint inhibitor utilization and PD-L1 testing in advanced gastroesophageal cancers using real-world data.Background:Globally, gastroesophageal cancer (GEC) is a leading cause of morbidity and mortality, with poor 5-year overall survival (OS). The addition of immune checkpoint inhibitors (ICIs) such as nivolumab and pembrolizumab to chemotherapy has resulted in significant improvement in OS of those patients (pts) with metastatic GEC (mGEC), most notably in those with tumors exhibiting high PD-L1 CPS scores. However, the pattern of ICI utilization in associated PD-L1 testing since the adoption of this treatment (tx) has yet to be elucidated. We evaluated the patterns of ICI utilization and PD-L1/CPS testing in the first-line tx of mGEC pre and post FDA approval of ICI use in this setting.Methods:Pts ≥ 18 years of age, with recurrent/metastatic squamous or adenocarcinoma GEC diagnosed after 2011 were included from the de-identified nationwide Flatiron Health, electronic health record-derived database. We presented the proportion of pts receiving ICI therapy, stratified by line of tx, as well as the proportion of patients who received PD-L1 testing at 6-month intervals. Pts demographics and clinical characteristics, including age, gender, race, ECOG score, documented insurance, and stage at diagnosis (dx) were described and compared using T or Wilcoxon rank-sum tests for continuous variables, and chi-square or Fisher’s exact tests for categorical data. We compared tx rates and PDL-1 testing across four time points: time 1: Jan-June 2020, prior to ASCO data presentation; time 2: July-Dec 2020, ASCO data presentation; time 3: Jan- June 2021, FDA label change; time 4: July 2021 to 6 m after FDA label change using Chi-square test.Results:A total of 9,573 pts were included with 1,593 (16.6%) receiving ICI-based tx. Among these, 62.3% were White, 7% Black. Descriptive statistics indicated that pts with ICI- tx tend to be younger (median age 65y vs. 66.7; (p <0.001). Within the total cohort, 74% pt were dx before FDA approval of ICI tx, while 26% pts were dx after FDA approval. PD-L1 testing was conducted in 4,065 (42.5%) pts. A total of 1,268 (13%) pts received first-line ICI-based tx. Of these, 154 pts (12.1%) were treated before FDA approval, while 1,114 pts (87.9%) received tx following FDA approval. The rate of first-line ICI tx significantly increased at each subsequent time point Time 2: 11.2% (p <0.0001), Time 3: 32.9% (p <0.0001), Time 4: 37.4% (p <0.0001). PD-L1 testing rates also increased over time, particularly after FDA label change. Testing rates at Time 1 was 68%. Comparatively, testing rates at subsequent time points were: Time 2 (67.2%; p 0.88), Time 3 (71.5%; p 0.324) and Time 4 (77.4%; p=0.004).Conclusions:The approval of ICIs for first-line tx of mGEC led to a significant increase in both ICI utilization and PD-L1/CPS testing rates. Despite these advancements, ongoing disparities in tx access and testing highlight the need for further research and efforts to ensure equitable care.
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