年度盘点丨锁爱莉教授：2024胃癌靶向治疗的进展与思考

文摘 2025-01-09 17:59 北京

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近年来，随着研究的深入，胃癌分子机制的探究逐渐由组织学分型过渡到分子分型，不同生物标志物对晚期胃癌的一线及后续治疗格局产生深远的影响。值此岁末之际，《肿瘤瞭望消化时讯》荣幸地邀请了西安交通大学第一附属医院的锁爱莉教授对2024年度晚期胃癌靶向治疗领域的热点与最新进展进行回顾与总结，回顾往昔，放眼未来，为晚期胃癌治疗的发展建言献策。

锁爱莉教授

西安交通大学第一附属医院肿瘤内科副主任

主任医师，教授，博士生导师
美国Emory大学访问学者
中国抗癌协会食管肿瘤整合康复专委会常委
中国抗癌协会肿瘤胃病学专委会常委
中国抗癌协会整合肿瘤肾脏病专委会委员
陕西省抗癌协会化疗专委会青委主任委员
陕西省抗癌协会老年肿瘤外科专委会副主任委员
陕西省抗癌协会安宁疗护专委会副主任委员
主持国科金面上项目2项，一作/通讯作者SCI论文20余篇，IF>10的10余篇，授权国家发明专利3项

晚期胃癌一线治疗

随着研究的深入，胃癌分子机制的探究逐渐由组织学分型 (Lauren分型和WHO分型)过渡到分子分型 (TCGA和ACRG分型) 。癌症基因组图谱(TCGA)基于分子差异，提出将GC分为4组亚型：EB病毒阳性(EBV)、微卫星不稳定(MSI)、基因组稳定(GS)和染色体不稳定(CIN)。CIN亚型的分子特征包括TP53突变、RTK突变（EGFR、ERBB2、ERBB3、FGFR、JAK2、MET）、KRAS/NRAS、VEGFA等。胃癌分子特征为靶向治疗提供潜在靶点，目前HER2靶点已建立标准治疗，新型药物正在探索；而针对CLDN18.2、FGFR等的靶向治疗正在探索进军HER2阴性领域。

HER2——首个用于指导mG/GEJ患者临床决策的生物标志物

不同研究中胃癌患者HER2过表达/扩增率存在差异，处于13%～22%不等的水平，既往两项大型多中心研究数据显示，中国胃癌患者的HER2阳性率为12%~13%。ToGA研究中，曲妥珠单抗+化疗开启了胃癌一线抗HER2治疗时代。随后，HER2靶向治疗开始了崎岖的探索之路，经历了拉帕替尼+化疗的3期TRIO-013/LOGIC 研究、帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗的3期 JACOB 等一系列失败研究。随着免疫治疗时代的到来，KEYNOTE-811 研究中的帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗重塑了晚期胃癌HER2阳性一线治疗。KEYNOTE-811 最终分析表明：ITT （OS：20 vs.16.8个月）和 PD-L1 CPS≥1 人群显著获益（OS：20.1 vs.15.7个月），结果支持该方案作为不可切除/转移性 HER2+ G/GEJ 合并 PD-L1 CPS≥1 患者的一线标准治疗。

Zanidatamab (ZW25) 是一种人源化、双特异性抗体，正在开发用于治疗 HER2-表达的癌症，包括HER2阳性GC/GEJC。ZW25+替雷利珠单抗+CAPOX 一线治疗的Ⅰb/Ⅱ期研究初步结果表明其良好的疗效和安全性。截至2022年11月22日，中位研究随访期18.2个月(范围：2.1～30.9)后，共有13例患者(39.4%)仍在接受治疗，DOR为22.8个月，中位PFS 16.7个月。

DESTINY-Gastric03 (DG-03)是一项Ⅰb/2期研究，意在探索T-Dxd单药或连用化疗/免疫治疗HER2+晚期/转移性食管、胃或胃食管交界处腺癌患者的安全性、耐受性、药代动力学、免疫原性以及初步抗肿瘤活性。DESTINY-Gastric03 研究第 2 部分（剂量扩展）评估了 T-DXd 单药或与氟嘧啶和/或帕博利珠单抗联合用于 HER2+（IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH+）GC/GEJA 的一线治疗。DG-03研究结果表明，一线 T-DXd与氟尿嘧啶和/或帕博利珠单抗联合治疗疗效良好。

CLDN18.2——已被确证的胃癌新兴靶点

Claudin是一个由27种不同蛋白质组成的家族，是紧密连接的主要结构组分，可存在于全身各部位。Claudin18.2 (CLDN18.2）是Claudin18的一种亚型，在各种类型癌症中广泛表达，包括胃癌、食管癌、胰腺癌、肺癌和卵巢癌。2023~2024 ASCO GI/ASCO/ESMO公布了多种CLDN18.2靶向疗法的初步结果。2024年，日本、英国、欧盟、韩国、美国FDA 先后批准VYLOY (zolbetuximab) 与化疗联用一线治疗HER2阴性、CLDN18.2阳性的局部晚期不可切除或转移性G/GEJ腺癌。

2018年，安斯泰来开展zolbetuximab两项Ⅲ期临床研究——SPOTLIGHT和 GLOW，两项研究中，4507 例患者有有效的 CLDN18.2 IHC 结果1730 (38.4%) 显示 CLDN18.2 高表达；在 3705 例 HER2 阴性且具有有效 CLDN18.2 IHC 结果的患者中，1568 例 (42.3%) 显示 CLDN18.2 高表达。研究表明，Zolbetuximab联合化疗可显著降低疾病进展和死亡风险，恶心和呕吐是Zolbetuximab组最常见的TEAEs，最常见于第1个周期，且在随后的治疗周期中减少。基于这两项结果，Zolbetuximab成为全球首个且目前唯一获批的CLDN18.2靶向药物。最新ESMO胃癌在线指南也新增 CLDN18.2 作为HER2阴性患者一线治疗分层，推荐 zolbetuximab 联合化疗。此外，Zolbetuximab联合mFOLFOX6和纳武利尤单抗治疗CLDN18.2+、HER2- mG/GEJ患者的Ⅱ期试验正在开展，其他CLDN18.2靶向药在晚期GC/GEJC 一线治疗中的探索目前主要为单抗类（图1）。

图1.CLDN18.2 靶向治疗在研药物

FGFR2b——一种新兴生物标志物以识别mG/GEJ亚组人群

FGFR2是跨膜酪氨酸激酶受体的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族的成员，调节细胞存活、分化和增殖；FGFR2的基因组畸变包括扩增、点突变和致癌融合，已在各种类型的癌症(包括胃癌)中被发现。大型队列研究纳入493例GC患者，发现FGFR2过表达率为21.9%～32.1%。

Bemarituzumab是一种人源化IgG1单克隆抗体，可选择性与 FGFR2b 结合，抑制FGFR2b信号通路并介导ADCC。全球、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期试验FIGHT研究评估了Bemarituzumab + mFOLFOX6 一线治疗 FGFR2b+G/GEJ腺癌的疗效和安全性。ITT人群显示：Bemarituzumab组mOS延长了5.7个月（19.2个月 vs. 13.5个月，HR 0.77）；FGFR2b+（IHC 2+/3+, ≥10%）的患者显示出更好的生存获益：mPFS HR 0.43；mOS HR 0.52。FGFR2b ≥ 10% 人群ORR达56.5%，且安全性可控。角膜 TEAEs 是 bemarituzumab-mFOLFOX6 组停止治疗的主要原因。≥2 级角膜事件的中位发病时间比任何级别的角膜事件的发病时间长（23.7 周 vs. 16.9 周），这表明在未来的研究中可能有机会通过预防措施及早识别和积极管理 AEs。

中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头开展的一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照的 3 期FORTITUDE-101研究旨在评估比较 bemarituzumab 联合化疗与安慰剂联合化疗在≥10%的肿瘤细胞FGFR2b 表达阳性的晚期胃或 GEJ腺癌且既往未接受过针对不可切除或转移性疾病治疗的受试者中的有效性和安全性。期待相关数据的公布，为晚期胃癌一线治疗提供新的治疗武器。

DKK1——具备治疗潜力的Wnt/β-catenin双向调控靶点

DKK1在多种肿瘤中高度表达，它通过激活Akt信号通路，可以上调VEGFR2的表达，从而促进血管增生，为肿瘤的生存和增殖提供养分。另一方面，它通过调节Wnt信号通路，增强髓源性抑制细胞(MDSC)的免疫抑制能力。在胃癌/胃食管结合部癌中，DKK1的表达与不良预后、免疫抑制性免疫微环境、以及化疗抵抗相关。

Ⅱ期DisTinGuish研究评估DKN-01+替雷利珠单抗+化疗一线治疗晚期HER2- G/GEJ的疗效和安全性。研究发现，DKN-01+TIS+CAPOX 治疗组耐受性良好，毒性可控，大多数(76%)与DKN-01相关不良事件都是低等级。在2年随访中，与CheckMate-649的历史对照相比，无论是在全人群和PD-L1低表达亚组中，DKN-01+TIS+CAPOX治疗晚期GEA的中位PFS和中位OS均有获益。DKN-01 + tislelizumab + CAPOX在 mlTT人群 (73%) 和PD-L1低表达组(86%)中显示出积极的ORR。TIS联合CAPOX/mFOLFOX6在一线GEA的Ⅱ期随机对照研究 (Part C) 正在进行中 (NCT04363801)。

二线治疗

HER2

DESTINY-Gastric01是一项在日本及韩国开展的随机、II期、多中心、开放标签研究(NCT03329690)，旨在评估德曲妥珠单抗(T-DXd；DS-8201)对比化疗用于至少经两种治疗进展的HER2阳性晚期胃癌患者的疗效和安全性。研究发现，T-DXd 治疗≥3线HER2阳性胃癌，疗效显著优于化疗（OS：12.5 vs 8.9个月；HR 0.60）。2021年1月FDA批准德曲妥珠单抗用于既往经曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性G/GE腺癌患者。另外，基于DESTINY-Gastric06 (中国桥接单臂) 研究，德曲妥珠单抗已在中国获批用于胃癌三线及以上治疗的适应证。一项在西方(比利时，英国，意大利，西班牙，美国) HER2阳性G/GEJ癌患者中进行的开放标签、多中心、Ⅱ期研究DESTINY-Gastric02进一步确证 T-DXd 治疗2线HER2阳性胃癌，同样显示出良好疗效。德曲妥珠单抗二线治疗显示了有临床意义的持久缓解，中位OS达12.1个月；安全性特征与德曲妥珠单抗既往报道的安全性基本一致。

ARX788单药治疗HER2阳性晚期胃癌的多中心、剂量扩展Ⅰ期研究发现，患者的ORR为37.9%。ARX788单药 vs. 伊立替康/多西他赛二线治疗的Ⅱ/Ⅲ期ACE-Gastric-02研究正在进行当中。总之，HER2-ADC已改写后线HER2阳性晚期胃癌的治疗格局，并不断向前线推进，且与其他新型药物进行联合应用。

CLDN18.2

CMG901是一种靶向CLDN18.2的ADC，CMG901治疗经治晚期G/GEJC患者的Ⅰ期试验表明，CMG901（AZD0901）在接受过治疗的CLDN18.2高表达 G/GEJ 癌症患者中表现出良好的临床疗效，2.2 mg/kg组确认的ORR为48%；mPFS为4.8个月；mOS为11.8个月。CMG901总体耐受性良好，且安全性可控。

IBI389是一种抗CLDN18.2/CD3双特异性抗体，通过连接T细胞受体复合物中的CD3分子和肿瘤细胞膜上的CLDN18.2抗原，诱导免疫突触的形成。一项Ⅰ 期剂量递增和扩展研究评估了IBI38在实体瘤和胃癌或胃食管肿瘤患者中的安全性和初步疗效结果，研究表明IBI389在晚期实体瘤患者中显示出可控的安全性，未出现DLT，即使为600 μg/kg时安全性也可管理。IBI389≥10 μg/kg对CLDN18.2表达的G/GEJC患者显示出有希望的疗效，在26例CLDN18.2 2+/3+ ≥10%的患者中，ORR为30.8%，DCR为73.1%，中位PFS为3.5个月，评估IBI389单药或联合治疗晚期实体瘤患者的研究正在进行中。

satri-cel（CT041）是一种针对CLDN18.2 的自体嵌合抗原受体（CAR） T 细胞，CT041-CG4006 (NCT03874897) 试验评估了satri-cel对CLDN18.2阳性晚期胃肠肿瘤患者的安全性和有效性。该试验中期结果已于2022年6月报告，此次报告其最终结果。在接受satri-cel单药治疗的GC/GEJ癌患者（n=59）中，51例具有靶病灶：ORR为54.9%（28/51），DCR为96.1%（49/51），mDOR为6.4个月，mPFS为5.8个月，mOS为9.0个月。长期随访表明，satri-cel对接受过治疗的CLDN18.2阳性晚期胃肠肿瘤（尤其是GC/GEJ癌）患者显示出非常有前景的疗效和可控的安全性，与传统的抗肿瘤方法相比，它可能极大地影响现有的治疗格局并推动更广泛的创新研究。不同的组合策略、一线和围手术期应用以及疗效分子生物标志物，值得未来探索。多种靶向CLDN18.2疗法，例如ADC、双抗、CAR-T在后线治疗中的疗效都在进行下一步探索。

VEGFR TKI

FRUTIGA是首个评估小分子VEGFR TKI呋喹替尼联合化疗2线治疗G/GEJ腺癌患者的疗效和安全性的随机Ⅲ期研究。FRUTIGA研究的主要结果已在2024年2月的ASCO全体会议系列会议上公布。与PBO+PTX组相比，F+PTX组显著提高mPFS（5.6个月 vs. 2.7个月；HR 0.57；P<0.0001）、ORR（42.5% vs. 22.4%，P<0.0001）和DCR（77.2% vs. 56.3%，P<0.0001）。F+PTX显示出OS获益的趋势（mOS 9.6个月 vs. 8.4个月；HR 0.96，P=0.6064）；且F+PTX耐受性良好，安全性与预期一致。FRUTIGA研究的探索性分析发现，呋喹替尼对伴有淋巴结转移的非弥漫性G/GEJ腺癌患者表现出优异的疗效。

小结

HER2、dMMR、PD-L1、CLDN18.2四个关键靶点的检测有助于帮助患者选择合适的靶免治疗药物，开启晚期胃癌靶向精准治疗的新格局。而DKK-1初现疗效，或成为未来的潜在候选靶点。

CLDN18.2是目前已被确证的新兴靶点，其较高的阳性率表明1/3以上的胃癌患者将有可能从zolbetuximab的治疗中获益；CLDN18.2靶向治疗的临床研究囊括了几乎所有主流技术路线，且显示出有前景的初步结果。尤其是中国研究者已成为Claudin18.2靶向治疗研发领域的“领跑者”。

已确立靶点的新型药物、新的联合治疗方案，和FGFR2b等新兴靶点的药物临床试验也在积极开展中。

如何科学进行选择靶向治疗，使疗效最大化或是未来研究的重要方向。

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