Pubmed GIST文献月评九十七期（Dec 2024）

 1. 高危胃肠间质瘤伊马替尼辅助治疗6年：更长的时间即将到来⭐️⭐️⭐️⭐️⭐️

Six years duration of adjuvant imatinib in high risk GIST: more to come

【简介】：

该文章是IMADGIST（Ann Oncol. 2024 Dec;35(12):1157-1168）的研究者BLAY教授团队对于E. Akkus和F. Petrelli两位教授对上述研究提问的回复。E. Akkus教授的问题（Ann Oncol. 2024 Dec;35(12): 1205-1206 ）是：既然研究设计中，随机是在已经完成了3年伊马替尼辅助治疗的患者中进行，那么研究的结果并不能说明6年辅助治疗比3年辅助治疗更能获益，而应该说是“在前3年受益于伊马替尼的高危GIST患者中继续辅助伊马替尼治疗3年仍将获益。”对这个问题，BLAY教授团队的回答是：首先同意Akkus教授的观点，作者认为3年辅助治疗期间复发的患者预后差，显然不适合长时间辅助治疗，而且这样入组的标准下研究的持续时间相对较短。

F. Petrelli教授的问题（Ann Oncol. 2024 Dec;35(12):1206-1207.）是：研究的亚组分析未提示肿瘤破裂组延长辅助治疗时间能改善复发，而这是高危胃肠间质瘤最为关键的预后因素。另外延长辅助治疗时间总生存期并未改善，且存在药物毒性累积的可能性，因此迫切需要进一步研究。对这个问题，BLAY教授团队的回答是：肿瘤破裂亚组6年辅助治疗组的确没有获益，但这是一个事后分析，且是小（N=18）规模的研究系列。这一结果对肿瘤破裂的患者组并不是决定性的。对于OS没有改善，BLAY教授认为仍然需要观察2-3年才能得出更加客观的结论。

【简评】    ：

高手过招，只可远观，不敢乱插嘴。只能说从双方的你来我往中，我个人体会到了以下几个细节可能可以指导临床诊治。第一，3年辅助没有复发才需要延长辅助治疗，也就说明了延长辅助治疗除了复发风险要高以外，伊马替尼治疗敏感性也要好。比如KIT9外显子突变的高危患者3年辅助没复发，可能也就不用再延长辅助治疗了。第二，肿瘤破裂的类型一定要很好的在术中记录，这是目前悬而未决的一个重要问题。第三，研究中3年组停药的快速复发是导致两组RFS差异的重要原因，而6年组停药的快速复发是导致OS最终拉平的重要原因，所以IMADGIST10呼之欲出。

1. 经内镜粘膜下隧道切除直肠深层固有肌层胃肠间质瘤⭐️⭐️⭐️⭐️

Submucosal tunnel endoscopic resection for removal of deep-seated rectal gastrointestinal stromal tumor in the muscularis propria

【摘要】：

    本文报告了一例41岁女性直肠胃肠间质瘤（GIST）患者的临床案例。该患者在常规体检中通过肠镜检查发现位于齿状线上方1.2厘米处的半球形隆起。超声内镜检查显示病变大小约为12.3毫米×9.4毫米，起源于固有肌层。患者随后接受了经内镜粘膜下隧道肿瘤切除术（submucosaltunnel endoscopic resection ，STER），手术过程耗时45分钟，术后无并发症发生。术后病理诊断为中危GIST，患者随后接受了伊马替尼辅助治疗。

【简评】：

    武汉协和医院宋军教授团队的病例报告展示了经内镜粘膜下隧道肿瘤切除术（STER）在治疗低位直肠GIST中的应用潜力。STER作为一种新兴的内镜治疗技术，自2012年由徐美东教授提出以来，已引起广泛关注。中国消化道黏膜下肿瘤内镜诊治专家共识 （ 2023 版 ）指出对于食管、贲门、胃体小弯、胃窦和直肠等易于建立隧道部位的固有肌层来源消化道黏膜下肿瘤，横径≤3.5 cm者，STER可作为首选的内镜治疗方式（100%专家推荐）。对于GIST，尽管ESD等内镜技术已得到广泛应用，但其穿孔率仍旧不能忽视。而STER在减少消化道穿孔、加快患者康复等方面的优势已获得了较广泛的认可。徐美东教授在2024年发表的一项包含 23名食管GIST患者的多中心回顾性研究表明STER治疗食管GIST具有较好的有效性与安全性。但是仍旧需要注意的是，胃肠间质瘤不同于其他类型的粘膜下良性肿物（如平滑肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤等），它有恶性潜能且一旦破裂有种植风险。对于STER治疗GIST方面的有效性、安全性，特别是肿瘤完整切除方面仍旧缺乏证据级别高的研究，对于高度怀疑胃肠间质瘤的病灶操作应谨慎避免不完整切除或破裂。

1. CT影像组学诊断D842V突变GIST：一项多中心研究⭐️⭐️⭐️Identification of D842V mutation in gastrointestinal stromal tumors based on CT radiomics: a multi-center study

【摘要】：

    背景：GIST对靶向治疗的反应可能因特定基因突变而异。D842V突变是血小板源性生长因子受体α外显子18突变中最常见的类型，对伊马替尼和舒尼替尼反应均较差。基于静脉期对比增强CT的影像组学特征已显示出在非侵入性预测GIST基因型中的潜力。本研究旨在确定影像组学特征是否有助于区分D842V突变的GIST。

    方法：本研究共纳入三个独立中心的872名经病理证实的GIST患者，分为训练队列（n=487）和外部验证队列（n=385）。收集包括年龄、性别、肿瘤大小和位置在内的临床特征。分析静脉期CT最大轴向图像的影像组学特征，通过降维筛选后共纳入了两个影像组学特征。比较仅基于非影像组学特征训练的随机森林模型（非影像组学模型）和同时基于非影像组学和影像组学特征训练的模型（组合模型）。

    结果：组合模型显示出比非影像组学模型更好的平均精确度（0.250 vs. 0.102, p=0.039）和F1分数（0.253 vs. 0.155, p=0.012）。在ROC-AUC（0.728 vs. 0.737, p=0.836）和几何平均数（0.737 vs. 0.681, p=0.352）方面没有显著差异。

    结论：本研究表明，基于静脉期CECT图像的影像组学特征有潜力识别GIST中的D842V突变。我们的模型可能为指导患者的TKI治疗提供一种替代方法。

【简评】：

    影像组学及影像人工智能在GIST基因表达预测方面的研究方兴未艾，已成为近年来发表文献数量最多的GIST影像学研究。既往多数研究聚焦在外显子11、9等突变发生率较高的基因。本研究借助多中心优势，纳入872例大样本，因而得以对罕少见突变类型的D842V进行研究。所构建的模型联合临床指标后，对于预测效能有一定提升。然而，尽管本研究纳入了近千例样本，由于D842V突变发生率过低，在训练和验证组也不过分别24例和17例的阳性患者，最终各种指标的效能也差强人意，距离临床实际应用还有较长的路要走。畅想一下，如果样本量扩大十倍，达到万例级别，应该会有更优异的预测效能。期望国内早日建成这样的数据库平台，开展更多高水平研究，也助力人工智能在GIST临床应用的早日落地。

1. 胃肠道间质瘤肝转移的系统治疗中手术的益处：一项基于SEER的回顾性研究⭐️⭐️⭐️

 The benefit of surgery during systematic therapy for gastrointestinal stromal tumor liver metastasis: a SEER-based retrospective study

【摘要】：

    背景：肝脏是胃肠道间质瘤（GIST）转移最常见的部位。大多数发生转移的患者在长期系统治疗期间逐渐产生多线耐药性。我们的目的是评估手术在系统治疗GIST肝转移中的益处。

    方法：从SEER数据库中检索伴有肝转移的GIST数据。本研究包括607名患者，其中380名患者仅接受化疗（化疗组），227名患者在化疗之外接受了手术（化疗+手术组）。主要结果是癌症特异性生存期（CSS）和总生存率（OS）。进行倾向评分匹配（PSM）以平衡基线因素。

    结果：根据多因素分析，手术对CSS和OS均有益处（P<0.001）。PSM后，手术切除在CSS和OS方面仍显示出显著的益处（P<0.001）。手术联合化疗使中位CSS增加了至少63个月，中位OS增加了至少76个月。化疗+手术组的亚组分析显示，手术时机不是CSS或OS的独立影响因素。

    结论：我们发现，除了系统治疗外，对GIST肝转移进行额外手术可以改善CSS和OS。这些益处不受全身治疗期间手术时机的影响。

【简评】：

    祝贺叶颖江教授、高志冬教授团队又发表GIST外科领域的文章！这篇文章探讨了手术在GIST肝转移患者系统治疗中的作用，该研究通过回顾性分析SEER数据库中肝转移患者的数据，将患者分为化疗组和化疗+手术组，并采用倾向评分匹配方法平衡基线特征，研究发现手术联合化疗显著改善了患者的CSS和OS，且手术时机对生存期的影响不显著。虽然目前已有多项回顾性研究探究了肝切除术对于GIST肝转移患者的预后影响，但之前的研究要么是样本量较小，要么是纳入患者的时间跨度太长以及其他因素影响，导致研究结果出现偏倚和误差。这项研究利用SEER数据库，研究患者的样本量得到了保证，并且通过倾向评分匹配方法平衡基线差异，使得研究的结论更加可信。虽然受制于SEER数据本身，有些关键数据无法获得，比如使用几线药物治疗，药物治疗的有效性如何等等，但这篇文章仍然有亮点，这项研究的结论提示在GIST肝转移患者的治疗中，手术切除不仅能延长生存期，而且其益处并不受手术时机的显著影响。这为临床治疗提供了新的思路，尤其是对于那些在经历多线靶向治疗中获得控制的患者，手术可能是一个重要的补充治疗手段。然而，鉴于手术的适应症和患者个体差异，仍需进一步的前瞻性研究验证和多学科评估，才能全面了解其长期效果和最优实施时机。

2. 胃肠间质瘤的瘤内细菌并不常见⭐️⭐️⭐️

Intratumoral Bacteria are Uncommon in Gastrointestinal Stromal Tumor 

【摘要】 

    背景：胃肠间质瘤（GIST）是人类最常见的间叶组织肿瘤，美国每年新发GIST病例约5000多例。该肿瘤起源于卡哈尔间质干细胞，最常见于胃或小肠，常形成壁内病变。肠道微生物组与其他胃肠道癌症有关，最近有研究称GIST瘤内含有大量细菌。本研究旨在进一步评估GIST瘤内细菌的存在。

    患者和方法：我们收集了24名患者的25个不同大小和位置的肿瘤样本，这些标本均是在手术切除后立即在手术室无菌条件下采集制备。进行16S定量聚合酶链式反应（qPCR）和16S核糖体RNA（rRNA）基因扩增子测序，以评估每个肿瘤中存在的细菌种类。通过回顾性图表审查，以确定肿瘤特征，包括肿瘤大小、位置、伊马替尼暴露和粘膜受累。

    结果：在25个肿瘤样本中，有23个样本的16S rRNA拷贝数低于每uL 100个，表明没有明显的细菌载量。对其余两个样本（一个胃肿瘤和一个十二指肠肿瘤）的16S rRNA基因扩增子测序显示，这两个肿瘤以及另外三个肿瘤因其粘膜内层受到破坏而存在正常的肠道细菌。

    结论：除非在某些情况下肿瘤破坏了粘膜，通常GIST瘤内缺乏大量细菌。

【简评】：

    肿瘤微环境是一个复杂的生态系统，除肿瘤细胞外，还包含许多其他细胞、血管和细胞外基质。对肿瘤发生发展、以及对治疗的耐受性或敏感性产生深刻影响。如今，肿瘤相关微生物群也已成为其中全新的重要组成部分，并成为医学研究的一个热点。2020年，《Science》发表了以色列魏茨曼研究所的研究成果：他们对乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、骨癌和脑肿瘤这7种常见实体瘤的超过1526个样本进行分析，发现大部分实体瘤中含有细菌，这些细菌大多是存在于癌细胞内的“胞内菌”。而且，这些细菌可能具有肿瘤特异性，不同类型肿瘤中具有不同种类的细菌。2022年，Susan Bullman在《Nature》上撰文称：肿瘤中的某些区域被细菌大量定植，这些富含细菌的区域与没有细菌的区域在功能上不同，它们具有更高的转移潜力。这提示：帮助肿瘤生存和生长过程中逃避人体免疫系统的攻击、抵抗针对它们的治疗、从而扩散到身体的其他部位的可能不是人体细胞，而是细菌。也有文献报道在GIST肿瘤组织内也存在较多细菌。因此，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院外科团队对GIST瘤内细菌情况进行临床研究。结果显示：除非GIST表面的黏膜破损，GIST瘤内细菌并不常见。这些研究结果对我们认识GIST的病理特点和肿瘤微环境提供了很好的客观佐证，不过，本研究的样本量还是偏小，仅有24个病例的25个标本。尚需进一步扩大样本量进行研究，特别是对于那些复发转移、临床治疗困难的晚期GIST病例，更要加大基础研究力度，才有可能找到原因和提供新的治疗思路。

3. 在ERAS时代下胃胃肠间质瘤的腹腔镜手术治疗⭐️⭐️⭐️

Laparoscopic surgery for gastric gastrointestinal stromal tumor in the age of Enhanced Recovery After Surgery

【概要】：

    在过去的十年中，减肥手术中越来越多地实施术后恢复(ERAS)方案，导致有利的结果，如缩短住院时间(LOS) ，并发症发生率和再入院率。研究比较了腹腔镜部分胃切除术(LPG)治疗胃肠道间质瘤(gGISTs)与腹腔镜袖状胃切除术(LSG)治疗病态肥胖(MO)的结果，了解胃GIST中ERAS的应用。

    方法：通过NSQIP数据库对于接受 LPG 的胃GIST和LSG治疗的MO患者。接受开放手术，全胃切除术，胃切除吻合术或除上消化道内镜以外的任何二次/并发手术的患者被排除在外。对个体临床人口学因素进行单因素分析，并结合年龄、性别、体重指数(BMI)和美国麻醉医师学会(ASA)分类进行多因素回归分析。进行年龄和 BMI 的倾向性匹配。

    结果：在整个队列中，40,069 名患者接受了 LSG 治疗 MO，786 名患者接受了 LPG 治疗gGIST 。LSG 队列的中位年龄为 42 岁(IQR，33-51) ，LPG 队列为 67 岁(IQR，58-74)( P<.0001)。值得注意的是，LSG 队列中有 79.5% 是女性，而 LPG队列中有 50.9% ( P<.0001)。LSG 的中位手术时间显着短于 LPG (69 分钟[ IQR，52-90] vs 95 分钟[ IQR，64-136] ; p < 0.0001)。LSG 组的中位 LOS 为 1天(IQR，1-2) ，LPG 组为 2 天(IQR，1-3) ( P<.0001 ) 。在多变量回归分析中，LPG与 LOS 显着相关(1.27; 95% CI，1.16-1.38; P<.0001 ¿ 。此外，年龄( 0.0019 ;95 % CI, 0.0008 −0.0031 ; P=.002 ) 和 BMI (0.0074; 95% CI，0.0055-0.0092; p < 0.0001)显着影响 LOS。在年龄和 BMI 倾向性匹配后，LPG 队列组的中位 LOS 显着长于 LSG 组(2 vs 1 天; P<.0001)。在总体或倾向匹配的队列中，在30天死亡率、再入院、浅表手术部位感染、器官空间感染或尿路感染方面没有显著差异。

    结论：目前 ERAS 方案逐步纳入胃癌的背景下，数据库数据不一定适用于目前分析ERAS在胃GIST中的应用，所以未来研究评估因素需全面考虑如长期无口状态，鼻胃管的使用，止痛药的使用。

【点评】：

    目前在ERAS治疗的时代，以经济卫生学作为指导的ERAS体系一定会改变临床实践，但在不同的疾病中可能存在差异。本研究对于肥胖患者手术和肿瘤患者手术中，由于行业指导意见的不同，会导致产生相同ERAS规则下的不同结果，显然大家对于肿瘤患者的治疗会更加保守，在未来的研究评估中，我们仍需要考虑更多的因素，而对于胃肠间质瘤的患者来说，在ERAS时代下，腹腔镜的手术肯定能缩短平均住院日，更好的推动ERAS的发展。

1. 舒尼替尼治疗c-KIT突变肿瘤的II期研究: NCI MATCH ECOG-ACRIN试验（EAY131）子方案V的研究结果⭐️⭐️⭐️

Phase II Study of Sunitinib in Tumors With c-KIT Mutations: Results From the NCI MATCH ECOG-ACRIN Trial (EAY131) Subprotocol V

【概述】：

    NCI-MATCH这是一项美国国家癌症研究中心所开展的一项全国范围的基于分子分型的实体瘤精准治疗研究。V METHODS EAY131-V是其中的一个研究队列， 评估合并kit体细胞变异（除外活化环突变）实体瘤（舒尼替尼适应症之外）接受舒尼替尼治疗的疗效与安全性，主要研究终点为RR，预设终点为RR25%。在全部5540例筛选患者中，kit突变率0.45%，最终共入组9例受试者，包括黑色素瘤、肺鳞癌及其他少见肿瘤，全部患者均获得肿瘤退缩，其中PR 22.2%，6个月PFS率33.3%；3-4级AE发生率55.6%；研究未达到主要终点，认为与kit突变实体瘤比例较低、入组受试者过少有关。

 【简评】：

    这并非是一篇关于GIST的研究，但基于舒尼替尼是GIST常用药物，同时靶点选择也是GIST的驱动基因kit，因此，纳入这篇文献进行解读学习。基因精准靶点检测的泛瘤种精准治疗研究在过去10年比较引起关注，近年来随着实体瘤治疗研发重点逐渐转向免疫治疗， 该类研究的关注度逐渐下降，其中一个重要原因还是有效率，特别是有效持续时间并不令人满意。其实在临床实践中，我相信很多医生都有依据患者的NGS测序结果，为患者选择可能有效的靶向治疗经历，更有医学中心开展更为严谨的MTB讨论，从笔者个人经验来评估，这确实是一种在常规治疗失败情况下的治疗推荐，但获益也真的不高，更多的原因可能在于在肿瘤多线治疗耐药后，肿瘤信号通路激活是复杂的，仅仅针对单一基因状态变化选择药物去抑制肿瘤是非常困难的，即使在大家普遍认为单一驱动基因的GIST，在后线治疗也需要广谱的泛kit抑制剂或联合非kit通路抑制剂。笔者认为，在实体瘤耐药后，仅仅依据基因测序来选择后续的治疗很难实现满意的精准治疗，从多个维度对肿瘤耐药后的微环境进行更全面的分析，或许会对后续治疗的策略与方法有更加精准的帮助，当然，现阶段肯定无法实现，我想未来总会可以的。