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编者按
高危MSI-H Ⅱ期结肠癌患者是否应该行辅助治疗尚存在争议。北卡罗来纳大学教堂山分校莱恩伯格综合癌症中心的医学教授Ashwin Somasundaram博士在下文详细阐述了他的观点。
Ashwin Somasundaram博士
大量的随访和治疗方案为高危MSI-H Ⅱ期结肠癌患者提供了辅助治疗建议。对于Ⅱ期结肠癌患者，化疗的绝对获益较低，因此不常规推荐。高危特征的存在增加了复发的风险，并且似乎增加了辅助治疗获益的机会。最强的危险因素包括T4期癌症，ⅡB期和ⅡC期癌症（T4N0）的复发风险高于ⅢA期癌症，大多数指南都推荐化疗。然而，T4N0和MSI-H疾病亚组的预后比微卫星稳定（MSS）亚组好得多，该组的最佳治疗尚不清楚。要正确回答这个问题，需要对过去的治疗建议进行全面审查，这些建议是我们当前指南的基石。
FL方案缺乏获益
多中心MOSAIC研究纳入899例Ⅱ期结肠癌患者（无论微卫星状态如何），他们被随机分配到单独使用氟尿嘧啶/亚叶酸（FL）或联合奥沙利铂（FOLFOX）化疗的辅助治疗。在这些患者中，569例为高危患者，FOLFOX和FL组的总生存期（OS）的风险比（HR）为0.91（95%CI[0.61，1.36]）[1]。ACCENT数据库分析表明，在FL中加入奥沙利铂对高危Ⅱ期结肠癌患者的益处有限，即使在具有多种高危特征（包括T4原发性）的患者中也是如此[2]。
这些辅助治疗研究中的大多数评估了错配修复熟练或MSS癌症。dMMR或MSI-H Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌的预后有所改善，化疗的益处尚不清楚。在MSI-H Ⅱ期结肠癌患者中，比较FL作为辅助治疗与单独手术相比的小型研究显示，没有证据表明生存获益，甚至可能造成危害（OS ；HR：2.95，95%CI[1.02，8.54]）[3,4]。因此，不应考虑FL方案单独治疗Ⅱ期结肠癌。
奥沙利铂的优势
鉴于FL缺乏益处，如果在MSI-H/dMMR Ⅱ期结肠癌中选择辅助治疗，通常需要加入奥沙利铂。该建议主要基于对临床试验中接受治疗的一小部分患者的回顾性评估。在法国一项对149例高危dMMR Ⅱ期结肠癌患者的回顾性分析中，24例患者接受了FOLFOX辅助化疗，116例接受了单独手术，只有9例接受了FL。与单独接受手术的患者相比，接受FOLFOX的患者在无病生存期方面有获益（DFS；HR：0.13，95%CI[0.02，1.05]；P=0.06），而这种趋势在接受FL的患者中未见[5]。然而，这种分析受到样本量小的限制，其他研究（例如NSABPC-07的分析）报告了在FL中加入奥沙利铂的获益，无论MMR状态如何[6]。在MOSAIC试验的亚组分析中，DFS和OS似乎都支持FOLFOX（DFS；HR：0.48，95%CI[0.21，1.12]；P=0.08;OS；HR：0.41，95%CI[0.16，1.07];P=0.69）[7]。鉴于这些数据的局限性，Ⅱ期结肠癌ASCO专家组建议共同制定患者决策，也建议在对高危dMMRⅡ期结肠癌患者进行辅助化疗时，使用含奥沙利铂的方案[8]。我们目前正在等待已完成的ATOMIC试验（NCT02912559）的数据，该试验评估了atezolizumab联合化疗在切除的dMMR Ⅲ期结肠癌中的作用。如果发现atezolizumab有益处，我们将再次推断它如何适用于Ⅱ期癌症患者。
ctDNA MRD可作为决策参考
最后，治疗可切除的高危Ⅱ期结肠癌患者的最有前途的工具之一是ctDNA引导的MRD。DYNAMIC研究的结果报告称，使用ctDNA指导的辅助化疗对Ⅱ期结肠癌患者的2年无复发生存期没有影响。然而，尽管在MSI-H和MSS患者中都观察到ctDNA清除，但亚组分析的数量有限，无法正确评估MSI-H患者[9]。相比之下，CIRCULATE-JaPan研究发现，与BRAF野生型和MSS疾病患者相比，100例BRAF野生型和MSI-H疾病患者如果在4周时ctDNA呈阴性，则DFS获益（HR：4.14，95%CI[1.3，12.9]；P=0.015）。有趣的是，无论BRAF或MSI状态如何，本研究中的ctDNA阳性都与较差的DFS相关（HR：11.68，95%CI[8.61，15.85]；P<0.001），优于其他临床病理因素，例如BRAF和MSI状态[10]。综上所述，这些数据表明ctDNA MRD也应作为共同决策的一部分进行评估和报告。
这些发现表明，专门设计用于回答这些复杂问题的大型随机对照试验是十分有必要的。
参考文献
1.Tournigand C, André T, Bonnetain F, et al. Adjuvant therapy with fluorouracil and oxaliplatin in stage II and elderly patients (between ages 70 and 75 years) with colon cancer: subgroup analyses of the Multicenter International Study of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer trial.J Clin Oncol. 2012;30(27):3353-3360.
2.Chibaudel B, Raeisi M, Cohen R, et al. Assessment of the addition of oxaliplatin to fluoropyrimidine-based adjuvant chemotherapy in patients with high-risk stage II colon cancer: an ACCENT pooled analysis.J Clin Oncol. Published online September 4, 2024.
3.Sargent DJ, Marsoni S, Monges G, et al. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer.J Clin Oncol. 2010;28(20):3219-3226.
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9.Tie J, Wang Y, Lo SN, et al. Circulating tumor DNA analysis guiding adjuvant therapy in stage II colon cancer: Overall survival and updated 5-year results from the randomized DYNAMIC trial.J Clin Oncol. 2024;42:16s (suppl; abstr 108).
10.Watanabe J, Oki E, Kotani D, et al. Postoperative circulating tumor DNA-based molecular residual disease in patients with BRAF V600E and MSI-H colorectal cancer: updated results from GALAXY study in the CIRCULATE-Japan.JCO Glob Oncol. 2023;9:1s (suppl; abstr 32).
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