ASCO GI 2025微专辑
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编者按
王鑫 教授
中国医学科学院肿瘤医院
主任医师，医学博士，硕士生导师
中国医学科学院肿瘤医院放疗科
卫健委食管癌诊疗规范、CSCO食管癌指南、CACA食管癌指南放疗执笔编委
国家肿瘤质控中心食管癌质控专家委员会委员
CSCO食管癌/肿瘤营养治疗专家委员会委员
中国医药教育协会肿瘤化疗专委会青委会常委
中国抗癌协会整合肿瘤分会/肺部肿瘤整合康复分会委员
2020年及2022年度“人民好医生·金山茶花”优秀典范称号
主持国家自然科学基金
多次在美国放射肿瘤学年会、世界胃癌大会等国际大会发言，曾获得中美放射肿瘤协会青年研究者奖及三次Best of ASTRO奖。以第一作者在Clinical Cancer Research，JAMA network open，British journal of cancer等一区杂志发表多篇论文。
李宝生 教授
山东省肿瘤医院
博士、博士生导师、二级教授、泰山学者攀登专家 山东一医大临床与基础医学院副院长/肿瘤学系主任 全国重点实验室副主任 中国医师协会肿瘤放射治疗医师分会 荣誉会长 中华医学会肿瘤放射治疗学分会 候任主委 中国医师协会毕业后教育放疗专委会 主任委员 山东省医学会肺癌食管癌多学科联合委员会 主席 山东省医学会肿瘤学分会 主任委员 山东省医师协会肿瘤放疗医师分会 主任委员 北方肿瘤放射治疗协作组 主席 《国际肿瘤学杂志》 总编辑 《中华肿瘤防治杂志》 副总编
肿瘤瞭望消化时讯：恭喜您的研究入选今年ASCO GI的摘要，请您简单介绍一下ALTER-E009研究的背景和初衷是什么？
王鑫教授：根据2024年CSCO食管癌诊疗指南的推荐，对于晚期或不可切除局部晚期食管鳞癌患者，目前仍然是以放疗联合药物治疗为主的治疗方案。然而很遗憾，这部分患者总体生存并不理想，局部晚期患者中位的无进展生存约为9～24个月，而中位生存期在18～40个月，5年的生存率30-40%，即根治性放化疗能够治愈三分之一左右的局部晚期食管鳞癌，我们认为这个结果并不够理想。
常用的免疫治疗或者抗血管生成靶向药等已经在临床治疗中发挥作用，我们希望探究将放疗与抗血管生成药物结合是否能够进一步提高患者的疗效。
安罗替尼是目前常用的抗血管生成靶向治疗药物之一。为了探索安罗替尼在局部晚期或者晚期食管鳞癌中的疗效，我们开展了一个多中心的回顾性研究，希望能够为临床提供循证医学证据。
我们联合国内9家医疗中心收集了部分晚期或者局部晚期食管鳞癌患者，均采用了放疗联合安罗替尼治疗方案，希望了解抗血管生成药物在晚期或者局部晚期食管鳞癌中的疗效。这就是我们研究设计的背景和初衷。
肿瘤瞭望消化时讯：能请您分享一下ALTER-E009研究在研究设计上的创新性吗？为何选择这种设计方式？
李宝生教授：在ALTER-E009的研究中，实际上涉及到两类患者：晚期转移性和局部晚期食管癌。这两类患者都会使用放疗，尤其是局部晚期患者，相较于传统的化疗等治疗方式，放疗处于非常核心和重要地位。整体来讲，虽然放疗疗效取得了不少进步，但是许多患者在肿瘤局部控制以及生存获益方面仍然无法满足临床需求。
新时代我们面临免疫和靶向等药物的选择，临床如何在传统治疗基础上与这些药物进行联合应用面临非常多的挑战。在临床实际工作中，大家会选用不同的靶向药物，尤其是在食管癌领域中。大家关注较多或者临床中使用较多的是抗血管生成的多靶点TKI药物。既然有这么多患者选择这些药物，那么我们能否设计临床研究呢？通过在传统放化疗的基础上联合以安罗替尼为代表的这类抗血管生成TKI药物，能否给患者带来更好的肿瘤控制和更长的生存？它的安全性如何？这些都需要我们基于相关临床数据进行总结和回答。在此基础上，我们会进一步探讨如何进行更多研究以及在方法上有更多创新。
肿瘤瞭望消化时讯：从ALTER-E009研究的初步结果来看，安罗替尼联合放疗治疗晚期或局部晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的疗效如何？
王鑫教授：我们联合国内9家医疗中心进行数据搜集，研究的对象是晚期或者局部晚期食管鳞癌患者，采用放化疗联合安罗替尼进行治疗。研究共入组150例患者，分为两个队列：其中晚期组38例，局部晚期组112例。从目前初步数据分析，随访日期截止2024年12月。在晚期组38例患者中，肿瘤的ORR率约为50%，肿瘤的DCR率约为87%，其中中位PFS达到9个月，中位OS24个月，两年的OS和PFS率分别是52%和27%。观察到的三级或以上治疗相关毒副反应的发生率为11%。局部晚期队列中，其中Ⅲ/Ⅳ期患者的比例达85%，总体ORR率达到45%，DCR率97%，中位PFS为20个月，尚未观察到中位OS，目前观察到三年的OS率和PFS率分别为63%和46%，严重的不良反应发生率也在11%。
从这组数据分析，我们发现无论在晚期还是局部晚期组，放疗联合安罗替尼或者放化疗联合安罗替尼治疗的疗效似乎优于我们既往放化疗的历史数据，将来希望能够开展进一步的前瞻性研究验证安罗替尼联合放疗在晚期或者局部晚期食管鳞癌中的疗效。
肿瘤瞭望消化时讯：您认为ALTER-E009研究的结果对于食管癌一线治疗有何参考意义？对于未来食管鳞状细胞癌的治疗策略，您认为还有哪些值得进一步探索的方向？
李宝生教授：刚才提到我们的研究是基于真实世界的多中心队列研究，因此它的结果代表了真实世界的情况。晚期多发转移性患者的一线标准治疗主要是化疗和免疫治疗。我们的研究观察到这些患者在加入抗血管生成治疗后，获得了更好的治疗结果，包括在晚期患者中加入放疗后也同样取得了更好的肿瘤控制。晚期患者中位PFS超过9个月，在OS方面同样有不俗的表现，中位OS能够达到24个月，在晚期患者中是一个非常理想的结果（目前标准治疗大多不到20个月）。因此，对于晚期食管癌患者，在标准治疗基础上加上抗血管形成治疗是一个非常有前景的方向。
对于局部晚期患者，标准治疗是根治性的同步放化疗或序贯放化疗，在这种治疗方式的基础上加入小分子TKI安罗替尼从目前的数据分析，也取得了非常好的结果，PFS达到20.1个月，值得我们期待。在标准同步放化疗或序贯放化疗的基础上，以PFS作为指标，加入安罗替尼药物可以观察到肿瘤控制和生存方面的获益，虽然中位的OS未达到，但是从三年的数据来看，能达到62%，证明在局部晚期的患者中，在原来传统治疗方式基础上加入安罗替尼是值得探索的方向。
肿瘤瞭望消化时讯：我们在临床实践中也会关注一些不良反应数据。您在研究中是否特别注意不良反应？或者在临床中如何管理和缓解这些不良反应？
王鑫教授：我们在局部晚期食管癌患者中采用放疗联合安罗替尼的某些患者确实发现了少部分患者出现不良反应。抗血管生成药物最大的副作用可能是食管出血问题。根据我们的临床经验，安罗替尼与放疗联用后，总体出血发生率低于5%，相对较低，不过这也与医生用药经验有关。在明显有出血倾向的患者中，不推荐使用抗血管生成药物，而是应该尽量采用化疗为主的药物治疗，使肿瘤退缩后再考虑放疗联合安罗替尼方案应用于患者，这样既能保证疗效，又能保证安全。这是我在临床用药上的一些经验，希望可以与大家一起分享。
肿瘤瞭望消化时讯：在研究过程中，您和您的团队主要面临哪些挑战？又是如何克服的呢？
李宝生教授：由于多个中心参加了这项基于真实世界的队列研究，因此涉及到数据的清洗以及相关单位对于数据的定义和内涵的统一。在我们的研究团队收集真实世界的数据过程中，需要克服和完善很多问题。基于这些问题，我们与研究团队进行了多次讨论，通过讨论找到了解决办法。
首先，我们统一了相关数据的定义，大家按照这些定义准确地完善内容，这样我们对于同一个名词下面的内涵就能够比较统一。
第二，因为收集的是真实世界来自多个中心的数据，所以数据质量方面同样存在许多需要想办法解决的问题。大家通过团队协作，和统计团队一起对数据进行相关清洗，使其与实际临床工作有良好契合，从而更好地保证数据质量。
第三，对于涉及到多学科团队协调的问题，我们通过线上线下结合的方式进行讨论，并且研讨相关解决方案。
我认为这是在真实世界的多中心研究中，大家可能会面临的一些相对常见的问题。我们的研究也同样面临着这样的问题，通过团队的努力和协作，我们的这些问题都得到了相对较好的解决，这才有我们今天的初步成果展现。
肿瘤瞭望消化时讯：您认为这一治疗方案在未来的临床应用前景如何？
王鑫教授：目前局部晚期食管癌的标准治疗是以放、化疗为基础的治疗。在标准治疗基础上，我们会联合应用其他药物治疗，包括免疫治疗，抗血管药物如安罗替尼或EGFR单抗等靶向药物。我们发现放疗与这些药物联合应用后可以发挥更好的疗效。例如，安罗替尼是一种新型的小分子多靶点药物，在联合放疗时，许多临床数据表明它在食管鳞癌中能够发挥非常好的疗效和安全性。药物的机制主要体现在其本身具有抗肿瘤作用，可以抑制肿瘤细胞的增殖和迁移。同时作为抗血管生成药物，它可以使不正常的肿瘤组织血管趋于正常化，从而改善肿瘤组织的乏氧状态。因为肿瘤组织乏氧会导致对放疗的抵抗性，如果通过药物治疗使乏氧的肿瘤组织得到改善，那么就能够提高这些肿瘤组织对放疗的敏感性，从而提高治疗疗效。
因此，抗血管生成靶向药可以与免疫药物等联合，同时与放化疗一起多点协作，共同发挥抗肿瘤作用，进一步提高食管鳞癌患者的疗效。
肿瘤瞭望消化时讯：对未来的研究，您和您的团队是否还有其他计划或者展望？
李宝生教授：我们已经在安排的相关工作。首先我们希望在真实世界中基于队列收集真实世界中的相关数据并进行配对研究。通过配对研究，可能会给我们带来更大的启发。这样我们也会更清楚两种不同治疗方式之间的区别。如果我们通过配对研究发现良好趋势，那么我们可以开展前瞻性的多中心随机对照研究，这样可能会提供更具说服力的、水平较高的相关临床证据。如果这些临床证据能够实现，那么未来将为患者提供新的治疗方案和方法。
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（来源：肿瘤瞭望消化时讯）
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