局部晚期直肠癌（LARC）的新辅助治疗模式持续演进，现有研究表明免疫治疗的加入能有效提升病理完全缓解（pCR）率。然而，“免疫+”治疗模式仍存在诸多待解之谜，包括长短程放疗的联合、序贯或同步治疗的选择，以及不同联合模式、药物和周期的优劣等等，均需未来研究进一步探索。在2025年1月23日召开的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI 2025）上，华中科技大学附属协和医院胃肠肿瘤MDT团队张涛/陶凯雄教授领衔的UNION TNT研究被选为大会壁报摘要（摘要号：192），该研究探讨了短程放疗（SCRT）联合靶免化新辅助治疗高危LARC患者的有效性和安全性。《肿瘤瞭望消化时讯》荣幸地邀请到了张涛/陶凯雄教授团队的林振宇教授对该研究进行了深度解读，现将内容整理如下，以飨读者。
此前Ⅲ期UNION研究已证明对于LARC患者，新辅助SCRT后联合PD-1抑制剂与CAPOX方案可提高pCR率，并且安全性良好。呋喹替尼是一种强效且高度选择性的血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂，已获批用于经治转移性结直肠癌（mCRC）患者。本研究旨在探讨SCRT后联合呋喹替尼、阿得贝利单抗和CAPOX作为高危LARC患者的总新辅助治疗方案的疗效和安全性。
本项前瞻性、开放标签、多中心、单臂Ⅱ期研究（NCT06234007）纳入了新诊断的高危LARC患者。患者接受SCRT（25 Gy/5次）后，再接受六个周期的呋喹替尼（4 mg，每天一次，口服，每3周一次；前6例患者在安全性导入期中，剂量将根据第一周期的剂量限制性毒性进行调整）联合阿得贝利单抗（1200 mg，静脉注射，第1天，每3周一次）和CAPOX（每3周一次）。主要终点为完全缓解（CR）率（包括临床CR和病理CR）。次要终点包括3年无事件生存率（EFS）、总生存期（OS）、R0切除率和安全性。
截至2024年8月30日，共入组45例患者（中位年龄59岁，男性26例，临床T4期23例，临床N2期20例，EMVI阳性36例，MRF阳性31例，肿瘤距肛缘≤5 cm者22例）。截至2024年9月20日，所有患者均完成SCRT，分别有73.33%（33/45）、57.78%（26/45）和31.11%（14/45）的患者完成了两个、四个和六个周期的联合治疗。
在数据截止时，纳入疗效分析的33例患者中，28例患者接受了MRI检查并获得了mrTRG结果，其余5例患者因不良事件（AE）/严重不良事件（SAE）而提前手术。28例患者中，35.7%（10/28）和46.43%（13/28）的患者分别被评为mrTRG1和mrTRG2。在19例接受手术的患者中，所有患者均达到R0切除率（100%），12例患者达到pCR（63.16%）。此外，1例患者在接受新辅助治疗期间达到临床完全缓解（cCR），因此该治疗策略提供的CR率为65%（1例cCR+12例pCR/20）。
安全性方面，16例患者（47.06%）发生3/4级不良事件，最常见的是淋巴细胞计数降低（n=6，18.18%）、腹泻（n=5，15.15%）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（n=2，6.06%）。研究总共报告了4例严重不良事件，均为肠穿孔，且所有患者术后均达到pCR。未报告与治疗相关的死亡事件。SCRT后联合呋喹替尼、阿得贝利单抗和CAPOX作为高危LARC患者的总新辅助治疗方案显示出有希望的CR率和良好的pCR率，且安全性总体可控。该治疗策略可能是高危LARC患者新辅助治疗的一种潜在选择，未来我们将继续呈现更新数据。
放化疗联合免疫新辅助治疗是近年来直肠癌新辅助治疗研究的热点，包括本中心团队在前期的UNION Ⅱ期及Ⅲ期研究在内的国内外多个临床研究均提示在短程放疗或者传统长程放疗基础上联合化疗和免疫检查点抑制剂治疗可显著提高病理学完全缓解率，长期生存数据目前也在随访当中。在崇尚精准分层治疗的时代，很显然目前的免疫+模式更多的适用于需要降期和提高完全缓解率的高危或者有保肛需求患者。因此，如果进一步在做加法基础上提高这部分患者疗效是本团队一直探索的方向之一。
抗血管生成靶向治疗可通过血管正常化，降低组织间压力，改善药物的运送，同时降低抑制性Treg细胞的活性，改善免疫微环境等多种机制协同增强免疫治疗，使得其成为免疫治疗的理想队友。在肠癌后线治疗中，包括REGONIVO在内的国内外多项研究中均看到了抗血管联合免疫治疗在非肝转移人群当中客观有效率的改善。那么，我们不由想到，在直肠癌免疫新辅助治疗时代下，抗血管联合免疫的加持能否获得为局部晚期直肠癌这部分患者带来更好的疗效呢？
早在2024年的ESMO GI上比利时开展的一项探索抗血管联合免疫新辅助治疗中危Ⅱ~Ⅲ期中低危直肠癌的多中心单臂Ⅱ期研究（REGINA研究）报道了其中期疗效分析数据。该研究采用瑞戈非尼联合纳武利尤单抗及短程放疗新辅助治疗。共入组36例患者，其中30例可评估pMMR/MSS患者中，24例接受手术，其中6例（25%）达到pCR，14例（58%）获得MPR。另有5例患者因达到cCR而选择观察等待，总体CR率高达36.6%。无独有偶，同样在2024年ESMO大会上国内华西医院李志平团队采用短程放疗联合呋喹替尼及特瑞普利单抗新辅助治疗局部晚期直肠癌，病理学完全缓解率37.5%，与REGINA结果非常类似。这两项研究结果的相继报道也让我们在UNION TNT研究中高危患者的短程放疗联合靶免化模式增加了信心。目前该研究入组已经全部结束，入组患者基线特征中超过一半以上分期为临床T4，44%患者为临床N2期，且合并其他高危因素。对于这部分人群放化疗联合高强度全程新辅助治疗显然是标准，UNION TNT研究则是在前期UNION Ⅲ期基础上进行了全程TNT及联合抗血管小分子TKI的加法设计。从初步分析疗效数据上看，在19例接受手术的患者中，所有患者均达到R0切除率（100%），完全缓解率高达65%（1例cCR+12例pCR/20），很显然，这一初步结果已经超过了目前我们可以看到的放化疗联合TNT研究的疗效数据（30%左右），相信如果这一模式能够进一步在更大的样本量中得到验证，会为临床这部分高危患者带来更多治疗的选择。
关注疗效之余，当然我们也不容忽视任何治疗所带来的不良反应。我们可以看到联合呋喹替尼后，术前治疗的完成率总体可以接受。在初步毒副反应数据中，16例患者（47.06%）发生3/4级不良事件，这一数据与既往报道TROCH研究类似。但也需注意目前报告了4例穿孔的严重不良事件，这4例穿孔患者术后均达到pCR，这也提醒我们我们在追求更高强度治疗下带来的更强缩量效果的同时，也需要关注相关治疗不良反应。
总之，UNION TNT研究的初步结果提示在既往短程放疗联合化免模式基础上增加抗血管生成靶向治疗可进一步提高高危局部晚期直肠癌患者的病理学完全缓解率，总体安全可控，后续期待该研究模式更多数据的报道。华中科技大学附属协和医院普外科、胃肠外科主任，消化病研究所副所长中国医师协会外科医师分会常委、微创外科医师专家工作组副组长、经肛腔镜专家组副组长、胃肠间质瘤专家工作组副组长、肥胖与糖尿病外科专家工作组委员中国抗癌协会腹膜肿瘤专委会副主任委员、胃癌专委会常委、大肠癌专委会常委、胃肠间质瘤专委会常委中国研究型医院学会机器人腹腔镜外科专委会副主任委员、结直肠肛外科专委会副主委、肥胖与代谢外科专委会副主委、中国医师协会结直肠肿瘤分会委员、器官功能保护专委会副主委、微创解解剖学组副组长副主任医师 副教授
华中科技大学附属协和医院 肿瘤中心腹部肿瘤科 副主任
华中科技大学附属协和医院 肿瘤中心腹部肿瘤科2科 主任
美国阿肯色医科大学洛克菲勒癌症中心 博士后
中国临床肿瘤学会青年专家委员会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会免疫治疗学组委员
中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会委员
中国抗癌协会学会神经内分泌肿瘤专家委员会委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会早期临床试验研究协作组委员
湖北省抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专业委员会秘书
湖北省临床肿瘤学会生物标志物专业委员会常委
湖北省抗癌协会大肠癌专业委员会委员
以第一或通讯作者在 Annals of Oncology、Cell Reports Medicine 、 J Immunother Cancer、J Nucl Med、 Cancer Letters、 Clin Transl Med、 Oncologist等国际期刊上发表文章多篇
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We have demonstrated that neoadjuvant SCRT followed by PD-1 inhibitor plus CAPOX for LARC patients (pts) showed a higher pCR rate and a well-tolerated safety profile in phase III UNION study. Fruquintinib is a potent and highly selective VEGFR inhibitor, which had been approved for previously treated mCRC pts. This study aimed to investigate the efficacy and safety of SCRT followed by fruquintinib plus adebrelimab and CAPOX as a total neoadjuvant therapy for high-risk LARC pts.In this prospective, open-label, multi-centers, single-arm phase 2 study (NCT06234007), pts diagnosed with newly diagnosed and high risk LARC were recruited. Pts received SCRT (25Gy/5f) followed by six cycles of fruquintinib (4mg, qd, po, q3w,for the initial 6 pts in the safety run-in period, dosage would be adjusted based on dose-limited toxicities in the 1st cycle) combined with adebrelimab (1200mg, iv, d1, q3w) and CAPOX (q3w). Primary endpoint was CR rate (including clinical CR & pathologic CR). Secondary endpoints included 3-year EFS rate, OS, R0 resection rate and safety.As of 30 Aug 2024, 45 pts were enrolled (median age 59 years [range: 24-75], 26 males, 23 clinical T4 stage and 20 clinical N2 stage, 36 with EMVI positive, 31 with MRF positive, 22 tumor located?≤5cm from the anal verge). Up to 20 Sep 2024, all pts completed SCRT, 73.33% (33/45), 57.78% (26/45) and 31.11% (14/45) pts completed two, four and six cycles of combination therapy, respectively. At data cut-off, of 33 pts included in the efficacy analysis, 28 pts underwent MRI examination and mrTRG results were available, the remaining 5 pts had early surgery due to AEs/serious AEs. 35.7% (10/28) and 46.43% (13/28) pts were classified as mrTRG1 and mrTRG2, respectively. Of 19 pts who underwent surgery, R0 rate was achieved in all 19 pts (100%) and pCR was achieved in 12 pts (63.16%). Moreover, 1 pt achieved cCR during neoadjuvant therapy, thus the treatment strategy provided a CR rate of 65% (1 cCR plus 12 pCR divided by 20). Grade 3/4 adverse effects (AEs) occurred in 16 pts (47.06%), and most commonly were lymphocyte count decreased (n=6, 18.18%), diarrhea (n=5, 15.15%) and AST increased (n=2, 6.06%). 4 serious AEs reported with intestinal perforation and all achieved pCR after surgery therapy. No treatment related death was reported.SCRT followed by fruquintinib combined with adebrelimab and CAPOX as a total neoadjuvant therapy showed promising CR rate and favorable pCR for high-risk LARC pts, and the safety profile was generally manageable. This treatment strategy might be a potential option as neoadjuvant therapy for high-risk LARC pts. Updated data will be presented in the future.
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（来源：肿瘤瞭望消化时讯）
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