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胃癌(Gastric Cancer, GC)作为中国恶性肿瘤中的“大户”，其发病率和死亡率均居高不下，严重威胁着人们的健康。近年来，免疫治疗为胃癌治疗带来了新的曙光，而赖氨酸特异性去甲基化酶1(lysine-specific demethylase 1, LSD1)在肿瘤免疫微环境中扮演的角色愈发受到关注。《中国癌症研究》英文杂志(Chinese Journal of Cancer Research, CJCR)2024年第6期发表了郑州大学附属肿瘤医院陈小兵教授团队的综述文章: Role of lysine-specific demethylase 1 in immunotherapy of gastric cancer: An update。本文将对LSD1在胃癌免疫治疗中的作用进行深入探讨，以期为胃癌治疗提供新的思路。
背景：免疫逃逸与肿瘤微环境
肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)是多种细胞成分及其相互作用的复杂生态系统，免疫细胞在其中扮演着至关重要的角色(图1)。胃癌的时间(tumor immune microenvironment, TIME)中，浸润性T细胞(tumor-infiltrating lymphocytes, TILs)与肿瘤的生物学行为密切相关。研究发现，高水平的CD8+ T细胞浸润与患者预后良好相关，而调节性T细胞(Tregs)的增多则与肿瘤的免疫逃逸及进展密切关联。因此，调节免疫微环境中的细胞活性被视为突破口。
图1 胃癌免疫微环境
尚未充分认识的关键因子——LSD1
赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1或KDM1A)是一种组蛋白去甲基化酶，其通过去甲基化H3K4和H3K9等关键位点，抑制肿瘤抑制基因的表达，促进肿瘤细胞的增殖和转移。LSD1的过表达与胃癌的不良预后关联，且与多种免疫细胞的功能抑制密切相关。
LSD1的结构和功能特征
LSD1的结构复杂，由C端氨基氧化酶样(AOL)结构域和SWIRM结构域组成(图2)。尽管最初其功能与组蛋白的去甲基化密切相关，但近年来的研究发现LSD1还可以去甲基化多个非组蛋白底物，包括E2F1、p53等，调控细胞周期、凋亡和自噬等重要生物过程。这一发现使得LSD1除了作为肿瘤生长的促进因子外，成为调控免疫反应的重要节点。
图2 LSD1的结构和功能
LSD1在免疫细胞调节功能中的作用
LSD1在不同类型免疫细胞中的作用日益受到关注(图3)。CD8+ T细胞是肿瘤杀伤的主要效应细胞，但其功能受LSD1调控的显著影响。研究发现，LSD1的缺失能够提升CD8+ T细胞的杀伤能力并增加其浸润，抑制肿瘤生长。此外，LSD1还参与PD-1/PD-L1免疫检查点的调控，其抑制剂能够增强抗PD-1治疗的效果，为难治性胃癌提供新的治疗方向。巨噬细胞在胃癌中主要表现为促肿瘤的M2型，而LSD1的作用能够影响巨噬细胞的极化状态。通过抑制LSD1，可促使M2巨噬细胞向抗肿瘤的M1型转变，增强肿瘤的免疫反应。LSD1抑制剂可通过上调NK细胞活性相关基因的表达，提升NK细胞对胃癌细胞的杀伤力。B细胞在胃癌中的作用仍有争议。一些研究表明，B细胞的某些亚型可能抑制抗肿瘤免疫反应，而LSD1通过调控B细胞的发育与功能，对肿瘤的免疫反应产生潜在影响。
图3 LSD1抑制剂在免疫治疗中的作用
LSD1抑制剂在胃癌治疗中的前景
表1 LSD1抑制剂对胃癌免疫功能的影响
未来展望与结论
总之，LSD1在胃癌的免疫微环境中扮演着重要角色，其抑制剂的应用前景广阔。深入研究LSD1在免疫细胞功能中的具体机制，以及其在多种免疫疗法中的应用潜力，将有助于开发新的治疗策略，改善胃癌患者的疗效与生存质量。未来的研究应集中在LSD1抑制剂的临床试验设计、联合疗法的优化及剂量的确定，以期为胃癌患者带来切实的治疗希望和生存改善。
Cite this article as: Ren Y, Gong Y, Zhao H, You D, Li Z, Wang SQ, Chen X. Role of lysine-specific demethylase 1 in immunotherapy of gastric cancer: An update. Chin J Cancer Res 2024;36(6):669-682. doi:10.21147/j.issn.1000-9604.2024.06.06
陈小兵
医学肿瘤学博士、二级教授/主任医师、博士生导师、博士后合作导师
河南省肿瘤医院内科副主任、支部副书记兼消化内科二病区主任
国家健康科普专家、国务院特殊津贴专家、河南省第九批优秀专家
中国抗癌协会（CACA）九届理事会理事、河南省科协十届委员会常委
CACA食管肿瘤整合康复专委会主任委员、整合食管癌委员会副主任
CACA胃部肿瘤整合康复专委会常委、胃癌专委会委员
河南省消化道肿瘤精准治疗工程技术研究中心主任
CACA《胃癌整合诊治指南》编委和指南发布会全国精讲专家
《基于 PDL1 蛋白表达水平的胃癌免疫治疗专家共识(2023 年版)》执笔专家
中文与科技双核心期刊《中国医学前沿杂志（电子版）》编委
中国科技核心期刊《肿瘤综合治疗电子杂志》编委
主持国自然面上、省自然重点项目、省杰青等课题20余项；担任国家“十四五”重点图书《整合肿瘤学》临床卷《腹部盆腔肿瘤分册》主编，负责胃癌部分撰写（56页）；参与制定40余部国家规范、指南和专家共识；发表胃癌相关论文100余篇，SCI收录50余篇（最高IF 40.8分）。
王赛琪
助理研究员。研究方向：消化道肿瘤耐药转移机制探索及肿瘤多药耐药逆转剂开发。主持国家自然科学基金青年项目、河南自然科学基金青年项目、河南省高层次人才国际化培养项目等科研项目8项。获河南省科技进步奖叁等奖1项、中国抗癌协会科技奖1项、河南省医学科技壹等奖4项、河南省教育厅科技成果奖壹等奖1项，发表SCI论文40余篇，其中F1000推荐论文1篇，ESI高被引论文1篇。
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（来源：中国癌症研究英文杂志）
