年度盘点丨陆荫英教授：2024年胆道恶性肿瘤研究进展

文摘 2025-01-10 17:19 北京

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编者按：岁月匆匆，一年的时光转瞬即逝，我们站在时间的交汇点上，回首往昔。在过去的一年里，胆道恶性肿瘤（BTC）领域的研究取得了诸多可喜进展，本刊特邀请解放军总医院第五医学中心陆荫英教授对其进行盘点总结。在2024年BTC领域的多项关键临床研究中，TOPAZ-1和KEYNOTE-966两项重磅Ⅲ期临床研究无疑为BTC的治疗带来了曙光。这些研究表明，免疫检查点抑制剂的加入可以显著延长患者生存期，从而确立了免疫联合化疗作为新的一线标准治疗方案。此外，文章还探讨了免疫联合肝动脉灌注化疗（HAIC）、免疫+抗VEGF+化疗等不同治疗方案的有效性和安全性，为BTC的临床治疗提供了更多选择。展望未来，我们期待BTC领域能够涌现出更多创新性的研究成果，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。

PART.1

免疫联合化疗

ESMO 2024 55P - Subsequent anticancer therapy (SAT) analysis from 3-year follow-up of the phase Ⅲ TOPAZ-1 study of durvalumab plus gemcitabine and cisplatin in biliary tract cancer (BTC)

TOPAZ-1研究（NCT03875235）曾报道度伐利尤单抗 +吉西他滨+顺铂（D+GC）相比于安慰剂+吉西他滨+顺铂（P+GC）在晚期BTC患者中显示出有临床意义的总生存期（OS）获益。在2024年ESMO会议上，研究者团队进一步报道了3年随访时后续抗癌治疗（SAT）情况的分析。在685例随机分组的患者中，54.8%的D+GC患者和54.9%的P+GC患者接受了SAT。不论治疗情况如何，使用SAT的患者中位OS较未使用SAT的患者更优。随访3年后，无论是否使用SAT，D+GC组的OS均优于P+GC组，上述结果进一步支持D+GC作为晚期BTC患者的标准一线治疗。

ESMO 2024 45P - Durvalumab (D) plus gemcitabine-based (gem-based) chemotherapy as first-line therapy for Chinese patients (pts) with advanced biliary tract cancers (aBTC): A phase Ⅲb, single arm, open-label, multi-center study (TopDouble)

在TOPAZ-1研究之后，度伐利尤单抗（D）联合吉西他滨和顺铂（GC）成为晚期BTC的标准治疗方案，在我国的临床实践中，除GC方案外，其他以吉西他滨为基础的化疗方案也被广泛使用。对此，孙惠川等在中国人群中开展了一项Ⅲb期、单臂、开放标签的多中心研究——TopDouble研究。截至2024年1月20日，共纳入112例患者（GEMOX组45例，GS组 49例，GC组18例），中位随访时间为3.02个月。中期分析披露的安全性数据显示，D+GC方案的耐受性最佳；D+GEMOX和D+GS方案安全性均可管理。疗效相关数据和探索性数据将在未来进一步公布。

ESMO 2024 47P - First-line pembrolizumab (pembro) + gemcitabine and cisplatin (gem/cis) for advanced biliary tract cancer (BTC) in the China subpopulation from the phase Ⅲ KEYNOTE-966 study

KEYNOTE-966是一项探讨帕博利珠单抗联合吉西他滨+顺铂方案一线治疗晚期BTC随机、双盲、Ⅲ期临床研究，于2024年ESMO年会上公布了在中国人群中的数据。与全球人群结果相一致，帕博利珠单抗联合吉西他滨+顺铂方案在中国人群中提供了更优的OS。同时，与全球人群相比未观察到新的安全事件。这些数据为帕博利珠单抗联合吉西他滨+顺铂方案作为中国晚期BTC患者的一线治疗方案提供证据支持。

ASCO 2024 4093 - Three-year follow-up data from KEYNOTE-966: Pembrolizumab (pembro) plus gemcitabine and cisplatin (gem/cis) compared with gem/cis alone for patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC).

KEYNOTE-966研究于2024年ASCO年会上公布了其3年生存结果。中位随访36.6个月，帕博利珠单抗+gem/cis vs. 安慰剂+gem/cis的中位OS为12.7个月vs. 10.9个月（HR：0.86，95%CI：0.75-0.98）。无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）均无统计学差异，没有新的安全事件。

ASCO 2024 4097 - Impact of hepatitis B virus (HBV) infection on efficacy and safety in the KEYNOTE-966 study of pembrolizumab (pembro) plus gemcitabine and cisplatin (gem/cis) for advanced biliary tract cancer (BTC).

2024年ASCO大会上，KEYNOTE-966研究还报告了一项关于HBV感染对于帕博利珠单抗联合化疗的疗效和安全性影响的分析。慢性HBV感染是已知的BTC危险因素，可能影响BTC患者免疫治疗的有效性。研究结果显示，基线有无HBV感染的两组的OS获益及安全性是一致的，HBV阳性患者，OS分别为12.3个月vs. 10.9个月；HBV阴性患者，OS分别为12.8个月vs. 10.7个月。

TOPAZ-1和KEYNOTE-966两项重磅Ⅲ期临床研究相继取得成功，以及在中国人群中开展的TopDouble研究，均证实了免疫检查点抑制剂的加入可以进一步延长BTC患者生存，打破了既往十来年仅有化疗作为一线标准治疗的困境，成为了BTC新的一线标准治疗，革新了BTC的治疗格局。

PART.2

免疫联合HAIC

ESMO 2024 51P - A phase Ⅱ trial of camrelizumab in combination with hepatic arterial infusion chemotherapy (HAIC) for initially unresectable advanced extrahepatic cholangiocarcinoma (eCCA) and gallbladder cancer (GBC): An interim report

胆道恶性肿瘤的转化治疗近年来受到越来越多的关注。郑州大学第一附属医院开展一项Ⅱ期临床研究旨在评估卡瑞利珠单抗联合HAIC（奥沙利铂+5-氟尿嘧啶）作为初始不可切除的晚期肝外胆管癌和胆囊癌患者转化治疗的有效性和安全性。本研究共纳入42例患者，其中34例患者完成了至少4个周期的转化治疗，7例患者仍在治疗中。中位随访时间为12.8个月。ORR为47.0%，疾病控制率为61.8%。14例患者在转化治疗成功后接受手术治疗，R0切除率为92.8%。

PART.3

免疫+抗VEGF+化疗

ESMO 2024 44P - Chemo-immunotherapy combination of mFOLFOX6, bevacizumab and atezolizumab after first-line therapy for advanced biliary tract cancer: The COMBATBIL imCORE trial

COMBATBIL imCORE试验旨在评估PD-L1/抗VEGF联合化疗作为一线治疗后进展的晚期BTC患者治疗的疗效和安全性，研究者在2024年ESMO大会上公布的数据显示，贝伐珠单抗和阿替利珠单抗联合mFOLFOX6方案达到了31.4%的ORR值(1 CR，10 PR of 35pts)和13.8个月的中位OS。该研究的结果仍有待进一步的随机数据证实，从而进一步支持在临床实践中使用这种组合。

ASCO 2024 4095 - The safety and efficacy of ivonescimab in combination with chemotherapy as first-line treatment for advanced biliary tract cancer.

依沃西单抗是一种四聚体双特异性抗体，靶向PD-1和VEGF，通过协同作用结合有潜力产生互补和协同的抗肿瘤效应。本研究是一项开放标签、多中心的Ⅱ期研究,旨在依沃西联合化疗一线治疗晚期BTC的安全性和有效性。研究结果显示，依沃西方案具有显著的抗肿瘤活性和良好的安全性，ORR达到63.6%，其中胆囊癌患者的ORR为77.8%，疾病控制率（DCR）为100%。中位PFS为8.5个月；中位OS为16.8个月，其中胆囊癌患者的中位OS为16.8个月。对于晚期BTC患者，尤其胆囊癌患者。依沃西联合化疗具有高潜力临床前景。

PART.4

免疫+TKI+化疗

ESMO 2024 46P - The comparison outcome of GEMOX and PD-1 inhibitors combined with or without lenvatinib for advanced intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC): A prospective, single-center, open-label, double-arm phase Ⅱ trial

天津医科大学开展的一项前瞻性、单中心、开放标签、双臂Ⅱ期临床试验旨在探索以抗PD-1免疫治联合GEMOX方案为基础，增加仑伐替尼在初治晚期BTC患者中的有效性及安全性。本研究共纳入77例患者（G-P-L 38pts，G-P 39pts），中位随访时间23个月，结果显示，G-P-L组的中位PFS优于G-P组，而OS和不良反应方面两组无统计学差异。

结语

TOPAZ-1和KEYNOTE-966两项重磅Ⅲ期临床研究相继取得成功，证实了免疫检查点抑制剂的加入可以进一步延长BTC患者生存，打破了既往仅有化疗作为一线标准治疗的困境，成为BTC新的一线标准治疗，预示着晚期BTC的治疗进入“免疫”时代。然而，尽管“免疫+”治疗方案层出不穷，患者的治疗需求仍未得到充分满足。目前，免疫联合化疗仍然是BTC研究中的主要探索方案。与此同时，优化联合治疗策略以提升晚期BTC患者的治疗效果，将成为未来研究的重点方向。

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