美研究开发MOBE技术革新多路基因组编辑
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科技
2024-06-09 11:46
四川
2024年5月21日Nature Biotechnology报道，美国加州大学圣地亚哥分校Alexis Komor团队在基因组编辑领域取得的突破性进展。该团队开发了一种创新的基因组编辑工具，名为多路正交碱基编辑器（MOBEs），能够在活细胞中高效地同时引入多个点突变，展现出在多路基因组编辑方面的重大潜力。
人类基因组由约30亿个碱基对构成，其中0.4%的变异解释了个体之间的差异，这些变异包括心脏病和精神分裂症等复杂疾病的遗传因素。现有的活细胞建模或纠正突变方法在效率上存在局限，特别是在需要多路复用时。Komor团队专注于研究单核苷酸变异（snv）或单点突变，这些变异可能多达4-5百万个，通常多种变异的组合会导致疾病的发生。MOBEs的开发旨在克服现有基因编辑技术的局限，例如CRISPR-Cas9系统，该系统通过向导RNA和Cas9酶实现基因组的双链断裂，但这种方法可能对细胞产生毒性，并可能导致随机的插入和删除（indels），增加了编辑多个基因的风险。为了提高编辑效率并减少细胞损伤，Komor实验室采用了碱基编辑技术，该技术能够对DNA进行精确的化学改变，但一次只能进行一种类型的编辑，速度较慢且无法有效模拟多基因疾病。MOBEs通过使用适体RNA结构，结合特定蛋白质，招募碱基修饰酶到特定的基因组位置，实现多个位点的同时编辑，显著降低了引导RNA“串扰”的发生。这一系统首次利用适体以正交模式招募腺苷碱基编辑器（ABEs）与胞嘧啶碱基编辑器（CBEs）合成MOBEs，显著提高了编辑效率并减少了串扰。研究团队通过几个真实疾病的案例研究，包括卡尔曼综合征，证明了MOBE系统的有效性。MOBEs的发明不仅为疾病建模提供了新的工具，也为理解遗传疾病和开发治疗方法带来了希望。为了促进遗传疾病的研究和治疗策略的开发，研究人员已将相关质粒上传至AddGene，供其他研究人员自由访问。这一进展标志着基因组编辑技术在精确性和效率上迈出了重要一步，为未来的医学研究和临床应用开辟了新的可能性。编译整理|吴晓燕
本期编辑|刘怡伶
参考文献|Development of multiplexed orthogonal base editor (MOBE) systems![]()
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