小干扰RNA（siRNA）可通过RNA干扰抑制靶mRNA的表达，从而下调相应蛋白的水平，在各种疾病的治疗中有着广泛的应用。然而，siRNA极易被组织和细胞中的核酸酶降解。此外，siRNA缺乏靶向能力，且由于自身的磷酸骨架而细胞摄取效率较低，阻碍了临床应用的发展。已经研究了越来越多的siRNA递送载体来解决上述问题。其中，脂质纳米颗粒（LNP）是最先进的siRNA递送平台。2018年，一种siRNA LNP Onpattro（Patisiran）成功用于治疗转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性，为siRNA递送和临床应用开辟了新纪元。
LNP通常由四种成分组成，即可电离阳离子脂质、辅助脂质、胆固醇和聚乙二醇（PEG）脂质。可电离阳离子脂质负责在酸性环境中吸附siRNA。此外，在靶细胞对LNP进行内吞作用后，可电离阳离子脂质与内膜/溶酶体膜的相互作用可促进siRNA的内切/溶酶体逃逸。辅助脂质可以自组装成具有高相变温度的脂质双层，增强LNP的整体稳定性。胆固醇有助于稳定LNP，PEG脂质可以有效防止LNPs聚集和与生物环境的不良相互作用，从而使LNPs避免被吞噬系统吞噬并增强体内循环半衰期。然而，传统的LNP通常在静脉给药后由载脂蛋白E（ApoE）电晕诱导进入肝脏。当前，实现肝外靶向仍面临一定挑战。
图1 ZP-LNPs的制备和作用机制示意图（摘自Small）
研究表明，蛋白质电晕影响LNP的生物分布。通过改变LNP的组成、表面修饰、电荷和pKa值，可以影响蛋白电晕的组成以实现器官特异性靶向。受此启发，作者试图通过改变LNP的成分来实现siRNA特异性器官靶向递送。该团队已有研究报道了一种两性离子聚合物聚羧基甜菜碱（PCB）。PCB是电中性的，由阳离子季铵胺基团和阴离子羧酸盐基团组成。PCB中的阳离子基团和阴离子基团与水分子之间的静电相互作用会产生较强的水合层，大大提高LNP的稳定性。因此，PCB脂质可以完全替代LNP中的PEG脂质。PCB的阴离子羧酸盐基团在酸性环境中可以质子化，带正电荷的质子化PCB可能会增强LNP的siRNA负载能力。此外，PCB的质子化可能会影响LNP的pKa和蛋白电晕组成，实现siRNA的选择性器官靶向递送。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/smll.202407040
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