基因组DNA的甲基化是调控染色质结构和基因表达的主要表观遗传机制。整体的基因组甲基化谱在胚胎早期发育过程中通过DNA甲基转移酶DNMT3A和3B的去新甲基化作用建立。此后的基因组甲基化在所有细胞中基本保持不变，主要通过DNA甲基转移酶DNMT1的维持甲基化作用。DNMT1无法单独发挥作用，它需要一个辅助因子UHRF1（带有PHD和RING指结构域的类泛素蛋白1）作为引导因子，帮助其找到DNA复制后需要甲基化的CpG位点。在新合成的DNA的维持甲基化过程中，UHRF1通过其RING结构域的E3泛素连接酶活性，对组蛋白H3尾部的K18和K23残基进行单泛素化修饰，并对PAF15的K15和K24残基进行修饰。这种修饰后的组蛋白H3作为主要信号，招募DNMT1到半甲基化位点进行甲基化。
RAD51重组酶与细菌RecA蛋白在功能上相关，并且在进化过程中高度保守，从芽殖酵母RAD51与人类同源蛋白在氨基酸序列上大约有50%的相似性和60%的同源性可以看出这一点。RAD51在同源重组介导的DNA双链断裂修复中发挥着关键作用。鉴于其在DNA修复和基因组稳定性中的主要功能，RAD51在先天性镜像运动障碍（CMM）中的突变作用令人感兴趣。在CMM中，RAD51的一个等位基因通常发生无义突变，并且其遗传方式为常染色体显性遗传。DCC（结直肠癌缺失基因）和DNAL4（驱动链4）是另外两个突变可导致CMM的基因，且它们已知与神经发育相关。尽管尚不清楚为什么RAD51在CMM中表现为半合子不足，但人类疾病的遗传学表明，它很可能在DNA损伤修复以外的其他功能中发挥作用。
在该研究中，作者报告了RAD51在基因组DNA的维持甲基化中的一个完全独特且意外的功能，这一功能与其在同源重组中的作用是可以分开的。首先，RAD51作为E3泛素连接酶UHRF1的抑制因子。RAD51缺失导致DNMT1的泛素化过度，并通过蛋白酶体降解DNMT1，进而导致基因组DNA的表观甲基化丧失。其次，RAD51是一个组蛋白识别因子。它通过与组蛋白H3的R17残基结合，促进UHRF1结合并泛素化H3，从而生成DNMT1的招募信号。破坏RAD51与H3的相互作用会减少DNMT1的招募，导致基因组DNA维持甲基化的失败。这些结果为DNA维持甲基化机制提供了新的见解，并确立了RAD51作为基因组和表观基因组完整性的守护者的角色。作者进一步发现，RAD51在PC12细胞诱导神经分化时抑制神经突起的生长，这种抑制依赖于RAD51在基因组DNA维持甲基化中的功能。这些结果为RAD51参与CMM提供了合理的解释。
原文链接：
https://doi.org/10.1073/pnas.2410119121
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