自噬是一种不可或缺且保守的细胞过程，通过降解细胞内的长寿命蛋白、DNA/RNA片段和功能障碍的细胞器，维持细胞稳态。自噬分为巨自噬（macroautophagy）、微自噬（microautophagy）和伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）三种类型，分别通过不同的机制将底物运输至溶酶体进行降解。CMA是一种选择性自噬过程，其通过底物蛋白与伴侣蛋白HSPA8（又称HSC70）的相互作用来介导。在溶酶体表面，底物-HSPA8复合物进一步与溶酶体相关膜蛋白2A（LAMP2A）相互作用，并被运输到溶酶体中进行降解。CMA可因饥饿、氧化应激或蛋白毒性等压力而被诱导，并在多种生理过程中发挥重要作用。CMA缺陷已被证明与某些疾病的发病机制相关，包括神经退行性疾病、癌症、动脉粥样硬化、衰老和肝脏代谢功能障碍。虽然巨自噬已被确认为细胞对DNA损伤应激的一种响应方式，但CMA和微自噬在DNA损伤中的作用仍不明确。
四螺旋重复域（tetratricopeptide repeat，TPR）28（TTC28）是一种包含28个TPR结构域的大分子蛋白（270,884 Da），其功能研究由于分子复杂性而颇具挑战。自2012年被发现以来，TTC28的研究相对稀少。TTC28能够与Aurora B（AURKB）相互作用，而AURKB在有丝分裂和胞质分裂的进程中至关重要。根据癌症基因组图谱（TCGA）的公共数据集分析，TTC28在多种人类癌症中经常发生体细胞突变和拷贝数变异。在非TCGA研究中，TTC28的这些变化也经常出现在消化系统癌症中，包括食管鳞状细胞癌、结直肠癌、肝癌和胃癌。此外，TCGA转录组数据集的基因表达谱分析（GEPIA）显示，TTC28在许多癌症中mRNA表达普遍下调。KM曲线分析表明，TTC28表达水平较低与肺癌和卵巢癌患者的较差总体生存（OS）显著相关。TTC28基因可能是基因组完整性重要监管因子TP53的靶点。然而，TTC28基因的生物学功能及其在癌症中下调的机制仍需进一步研究。
该研究发现，TTC28不仅是HSPA8介导的CMA/微自噬的底物，还是CMA维持染色体稳定性的重要组成部分。通过与AURKB结合，TTC28调控有丝分裂和胞质分裂，其下调可能导致人类癌症中的基因组不稳定性增加。
原文链接：
https://doi.org/10.1073/pnas.2409447121
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