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小儿急性髓性白血病（pAML）是一种复发性基因改变影响表观遗传状态的克隆性疾病。然而，表观遗传失调在疾病进展中的影响仍不清楚。
2024年12月11日，中国医学科学院朱平、杨文钰、英国剑桥大学Berthold Göttgens共同通讯在Blood（IF=21）在线发表题为“Single-cell epigenetic and clonal analysis decodes disease progression in pediatric acute myeloid leukemia”的研究论文，该研究利用单细胞表观遗传和克隆分析解码儿童急性髓性白血病的疾病进展。研究人员使用mtscATAC-seq对28例pAML患者骨髓样本的单细胞和克隆水平的染色质可及性进行了研究，结果显示了不同的分化层次和不同亚型特异性的异常染色质可及性。先天免疫信号通常在不同亚型中增强，与克隆竞争优势的改善和不良预后有关，在复发相关的白血病干细胞样群体中进一步增强。并且鉴定了一组31个先天免疫相关基因，以改善pAML患者的风险分类。通过比较配对诊断和化疗后复发样本，原始细胞显著降低MHC II类信号，提示免疫逃避机制促进其复发时的扩增。确定了协调细胞周期失调的关键调节因子有助于耐药克隆中的pAML复发。该研究建立了克隆分辨率下的单细胞染色质可及性景观，揭示了表观遗传破坏的关键参与，为pAML患者的分类和靶向治疗提供了见解。小儿急性髓系白血病（小儿急性髓系白血病，pAML）占儿童白血病的20%，预后较差，有多种分子亚型。化疗是标准的治疗方法，但由于白血病干细胞（LSCs）具有耐药性，化疗往往伴随着耐药性，这可能导致复发。虽然pAML的基因组突变谱已被很好地表征，但其发病机制和复发的表观遗传机制仍不清楚。先前的研究表明，染色质可及性是一个重要的表观遗传层，调节造血干细胞的功能和随后的谱系分化。异常可及性状态与血液系统恶性肿瘤的发病机制有关，包括成人AML。尽管最近已经解析了几种pAML亚型，以揭示外周血细胞和治疗后转移后的细胞多样性，但目前还无法获得骨髓的信息，尽管骨髓是疾病开始和化疗后复发的地方。AML的特点是克隆进化，高度竞争的克隆推动疾病进展。治疗后复发源于耐药克隆。因此，研究克隆动力学对于了解其发病机制和耐药机制至关重要。单细胞分析最近揭示了成人AML的克隆多样性和进化模式，然而，对表观遗传机制的理解仍然有限。线粒体单细胞转座酶可及染色质测序测定（mtscATAC-seq）能够在单细胞分辨率下平行跟踪克隆关系和核染色质可及性，为血液系统恶性肿瘤的克隆进化和表观遗传失调的复杂性提供见解。在这项研究中，研究人员通过对28例pAML患者进行mtscATAC-seq，在单细胞和克隆分辨率下建立了染色质可及性景观。该研究发现了亚型特异性染色质改变和常见的表观遗传失调，这与诊断时先天免疫信号增加、MHC II类分子减少和化疗后复发相关的关键调节因子有关。重要的是，表观遗传异常提供了独立于目前使用的评分系统的预后能力，从而强调了表观遗传破坏在pAML进化中的重要性，并为靶向治疗提供了见解。
参考消息：
https://ashpublications.org/blood/article/doi/10.1182/blood.2024025618/534575/Single-cell-epigenetic-and-clonal-analysis-decodes
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