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免疫球蛋白G（IgG）传统上被认为是一种血浆蛋白，可以中和抗原进行免疫防御。
2024年12月13日，北京大学强力、汪丽恒共同通讯在Cell Metabolism（IF=27.7）在线发表题为“FcRn-dependent IgG accumulation in adipose tissue unmasks obesity pathophysiology”的研究论文，该研究表明，在肥胖的发展过程中，IgG主要积聚在脂肪组织中，引发胰岛素抵抗和巨噬细胞浸润。这种积累是由新生儿Fc受体（FcRn）依赖的再循环控制的，分别在饮食诱导肥胖（DIO）的早期和晚期在脂肪祖细胞和巨噬细胞中进行。靶向FcRn可消除IgG积累，纠正DIO的胰岛素抵抗和代谢变性。通过将人工智能（AI）建模与体内和体外实验模型相结合，意外地发现了IgG的Fc-CH3结构域与胰岛素受体外结构域之间的相互作用。这种相互作用阻碍胰岛素结合，从而阻碍胰岛素信号传导和脂肪细胞功能。这些发现揭示了脂肪IgG积累在肥胖病理生理中的驱动作用，为解决代谢功能障碍提供了一种新的治疗策略。由于各种合并症，肥胖和超重的患病率不断上升，给全世界带来了前所未有的医疗负担。与肥胖相关的主要合并症是胰岛素抵抗，这是2型糖尿病（T2D）和其他代谢疾病的驱动力。胰岛素信号通路及其在肥胖症中通过细胞内在、内分泌、神经和炎症机制的损害的研究取得了重大进展。然而，了解肥胖的病理生理学仍然是治疗和预防代谢性疾病的首要任务。脂肪组织在肥胖和合并症的发展中起着关键作用。在肥胖的肥厚扩张过程中，其功能受损，表现为胰岛素抵抗、脂肪因子产生改变、葡萄糖摄取和脂质代谢受损、炎症和纤维化。这些病理变化确实有内在联系。鉴于胰岛素信号是脂肪细胞发育所必需的，胰岛素抵抗会损害脂肪形成和脂肪细胞功能。受损的脂肪生成抑制脂肪组织重塑和分解代谢激活（如褐变），导致脂肪细胞肥大。另一方面，肥厚性肥胖通过将免疫细胞（如巨噬细胞）招募到脂肪组织中来促进慢性炎症。反过来，脂肪组织炎症恶化胰岛素抵抗和代谢功能。此外，肥胖脂肪组织丰富了大量的纤维化细胞，加剧了这些致病表现。然而，统一这些病理特征的触发因素是一个谜。机理模式图（图源自Cell Metabolism）免疫球蛋白G（IgG）是适应性免疫反应的主要循环抗体，具有最近发现的促衰老功能。IgG由成熟的B浆细胞产生，内吞清除结合抗原，然后由新生Fc受体（FcRn）再循环进入循环。在所有免疫球蛋白中，只有IgG具有专业的再循环受体FcRn，因此半衰期较长。这种依赖于FcRn的循环在决定IgG的系统稳态方面优于B细胞的产生。与IgG相比，另外两种数量较少的抗体IgA和IgM不结合FcRn，降解速度也快得多。研究表明，B细胞在饮食诱导肥胖（DIO）和衰老过程中浸润脂肪组织，主要通过非IgG细胞因子与其他免疫细胞相互作用，导致代谢失调。因此，B细胞缺失小鼠（Bnull）在胰岛素抵抗中受到保护。然而，B细胞的主要分泌产物IgG的作用尚不清楚。在这里，研究人员证明了IgG主要在DIO期间通过FcRn依赖的再循环在白色脂肪组织（WAT）中积累，在那里它触发胰岛素抵抗和巨噬细胞浸润。令人惊讶的是，IgG通过与胰岛素受体（IR）相互作用阻碍胰岛素信号传导，从而损害脂肪功能。综上所述，这些发现确立了IgG是连接脂肪组织中主要参与者（包括巨噬细胞、B细胞、APC和脂肪细胞）的纽带，从而提供了肥胖、胰岛素抵抗和炎症的统一机制，启发了靶向IgG清除干预代谢性疾病的新策略。
参考消息：
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00447-9
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