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肝转移是结直肠癌（CRC）患者死亡的常见原因，但CRC肝转移的表观遗传重塑和代谢重编程尚不清楚。
2024年12月12日，大连医科大学任双义，左云飞共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“The Lyn/RUVBL1 Complex Promotes Colorectal Cancer Liver Metastasis by Regulating Arachidonic Acid Metabolism Through Chromatin Remodeling”的研究论文。该研究发现提示，Lyn/RUVBL1复合体介导表观遗传重塑，调控AA的代谢重编程，突出其在促进结直肠癌转移中的作用。
研究发现，Lyn/RUVBL1复合体在结直肠癌中高表达，与肝转移密切相关。一方面，ATAC-seq和HiCut表明Lyn/RUVBL1通过POL II介导的TRIB3的染色质构象调控TRIB3的表达，从而调控β-catenin的表达。这通过β-catenin介导的MMP9和VEGF的上调促进了结直肠癌的增殖和迁移。另一方面，代谢组学研究显示Lyn/RUVBL1通过COX2酶调控PGE2的表达，从而促进花生四烯酸（AA）的代谢。CUT-Tag显示，Lyn/RUVBL1沉默降低了COX2启动子中的H3K27ac水平。进而发现COX2受转录因子FOXA1调控。Lyn/RUVBL1通过调节FOXA1的染色质可及性来调节AA代谢。AA代谢通过影响β-catenin核易位、上调MMP9和VEGF来促进结直肠癌的转移。
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结直肠癌是癌症相关死亡的第二大原因。肝转移是结直肠癌患者死亡的主要原因，远处转移患者的5年生存率为14%。因此，全面研究结直肠癌肝转移的关键调控靶点，对于推进结直肠癌的精准治疗至关重要。表观遗传过程包括染色质重塑、组蛋白修饰、DNA甲基化和非编码RNA表达。原发性CRC的空间分辨多组学分析揭示了CRC中染色质修饰基因DNA突变和体细胞染色质重塑的发生。在肿瘤发生过程中，转录因子的全基因组结合可及性增加。结直肠癌的发生过程涉及散发性结直肠癌的DNA甲基化变化，这与上皮中HNF4A基元相关的可及性变化密切相关。研究表明，H4K20me3水平的降低与染色质重塑和r环形成的增加有关。赖氨酸甲基转移酶suv420h2介导的H4K20me3对于维持染色质压实至关重要，其缺失可驱动结直肠癌的进展和转移。越来越多的证据表明，结直肠癌的肝转移与染色质重塑密切相关。结直肠癌是一种由一系列基因改变引起的代谢性疾病。代谢重编程的过程使细胞能够通过改变代谢途径来满足能量需求，从而增加细胞的生存和生长。代谢指纹图谱提示致癌的磷酸肌醇-3-激酶调控亚基1可导致花生四烯酸及其衍生物上调，从而促进肿瘤细胞增殖。溶质载体家族25成员1促进脂质合成，促进结直肠癌生长。醛缩酶B介导的果糖代谢驱动结肠癌肝转移的代谢重编程。这些研究表明，代谢重编程在结直肠癌肝转移中起重要作用。表观遗传重塑和代谢重编程是肿瘤的两个显著特征。15号染色体上的morf4相关基因通过调控染色质可及性来控制脂质代谢基因的转录活性。赖氨酸去甲基化酶3A在膀胱癌中负责减少磷酸甘油激酶1基因启动子区域的H3K9me2修饰，从而促进糖酵解和肿瘤进展。胰腺导管腺癌的远处转移涉及染色质重塑和氧化戊糖磷酸途径的重编程。然而，表观遗传重塑和代谢重编程在结直肠癌肝转移中的作用研究有限。Lyn/RUVBL1复合体介导的染色质重塑调控花生四烯酸代谢促进结直肠癌肝转移（图源自Advanced Science）2021年发表在《科学》杂志上的三篇连续论文揭示了肿瘤蛋白之间相互作用的图谱。蛋白-蛋白相互作用（PPIs）对肿瘤细胞侵袭至关重要，在调节肿瘤细胞表观遗传重塑、代谢重编程、DNA修复和核糖核蛋白组装等方面发挥重要作用。蛋白精氨酸甲基转移酶1 （PRMT1）介导的H4R3me2a促进SMARCA4和PRMT1的募集，激活下游表皮生长因子受体和紧张素4转录，促进结直肠癌的增殖和迁移。含溴结构域蛋白4磷酸化通过增强子和超增强子的同时结合，增强与转录3信号换能器和激活子的相互作用，从而促进肿瘤转录程序，从而诱导CRC的染色质重塑。Lck/yes相关蛋白酪氨酸激酶（Lyn）是Src激酶家族（SFKs）的一员，参与调节细胞增殖、分化、凋亡、迁移、代谢和免疫反应。Lyn与EPH受体A2 （EPHA2）形成复合物，激活Lyn，并磷酸化TWIST1，促进乳腺癌的侵袭和转移。Lyn与CD24相互作用激活ERK1/2，促进结直肠癌的转移。然而，Lyn复合体在染色质重塑和代谢重编程中的作用尚不清楚。研究发现一种新的Lyn/RUVBL1复合体在CRC的肝转移中起促进作用。研究确定Lyn/RUVBL1通过RNA聚合酶II （POL II）促进染色质重塑，并通过ATAC-seq和HiCut等表观遗传技术激活tribbles同源物3 （TRIB3）驱动β-catenin。此外，通过代谢组学研究发现Lyn/RUVBL1复合物通过叉头盒蛋白A1 （FOXA1）调节AA代谢。研究发现建立了表观遗传重塑和代谢重编程之间的联系。研究表明，Lyn/RUVBL1复合体通过表观遗传重塑调控AA代谢，导致β-catenin核易位，上调MMP9和VEGF表达，促进结直肠癌肝转移。了解该复合体在促进结直肠癌肝转移中的作用和机制，将有助于进一步了解表观遗传重塑和代谢重编程在结直肠癌肝转移中的作用。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202406562![]()
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