血栓性疾病的发病率和死亡率不断上升，对全球健康构成重大威胁。血栓形成通常涉及不溶于水的纤维蛋白、血小板活化、白细胞和红细胞的聚集。异常血栓形成可能导致血管阻塞、血流阻塞和器官缺血性损伤，并与各种心血管疾病有关，如肺栓塞、心肌梗塞和缺血性中风。临床上可用的溶栓剂分为三大类：纤溶剂、抗凝剂和抗血小板剂。不幸的是，大多数溶栓药物，包括小分子化学物质（如替格瑞洛、TGL）和蛋白质药物（如tPA），都存在半衰期短、脱靶出血风险、靶向能力差和潜在的过敏反应等局限性。这些问题导致血栓中药物利用率低、低效率积聚，导致治疗效果不佳且出血风险增加。在临床实践中，剂量、疗效和出血之间的长期冲突仍未解决。游离药物从循环中迅速清除，栓塞部位的积聚最小，需要更高的剂量来增强治疗效果，但出血风险和其他副作用增加。鉴于目前血栓治疗的临床现状，如何调控剂量-疗效出血的冲突是重中之重。
为解决传统抗血栓制剂的局限性，已通过物医学纳米技术和前药策略来改善药物递送。通过使用血栓归巢配修饰体的纳米载体，显著提高了抗血栓药物的生物利用度和靶向效率。然而，纳米药物也存在血栓渗透不足的新问题。由于纳米药物的尺寸相对较大（数十或数百纳米），纳米药物比小分子药物（只有几纳米）更难穿透血栓。近期开发了光热、超声或气体辅助纳米疗法，以更好地穿透血栓。
图1 T-TSFINAs纳米组装体实现了双响应前药激活和由内而外的血栓消融（摘自ACS Nano）
除了血栓穿透问题外，纳米药物在增加药物在病变部位积累的同时，还增加了大多数器官中的药物浓度，组织出血和副作用发生风险更高。合理设计血栓刺激激活前药，可以显著降低抗血栓药物的脱靶出血风险和其他副作用。前药是指可以在体内代谢激活以释放其母体生物活性成分的无活性偶联物。前药策略可以改善较差的理化性质和药代动力学特性，并降低药物的脱靶毒性。然而，小分子前药在静脉注射后极易从血流中排出。由于不同病灶区域中血栓特异性刺激的异质性，抗血栓前药的原位激活仍是一个障碍。因此，目前还没有批准用于临床应用的抗血栓前药和纳米药物。
越来越多的证据表明，血栓微环境的特征是活性氧（ROS）的上调，受损的内皮细胞和栓塞部位的活化血小板产生大量过氧化氢（H2O2）。同时，过量ROS加剧了内皮功能障碍和血小板活化，诱导血栓形成。因此，血血栓中过量ROS的耗竭被认为是血栓的潜在治疗靶点。此外，血栓中ROS已作为药物激活和从氧化反应性前药或纳米药物中释放的触发因素。前药或纳米药物的H2O2异质性和较差的血栓渗透性极大地阻碍了ROS反应性药物的递送。过量产生的H2O2可能存在于不同的血栓中，且H2O2水平在血栓形成的不同阶段有所不同。血栓部位的H2O2浓度从微摩尔到毫摩尔不等。值得注意的是，相对较高浓度的H2O2仅存在于受损血管内皮细胞周围的血栓内部，而血栓的外围区域由于频繁的血流和冲洗通常具有相对较低的H2O2浓度。考虑到如此复杂的病理微环境，单一策略难以实现高效的抗血栓药物递送，将生物医学纳米技术和前药策略整合在一起将是一种可行的策略。虽然已经开发了几种基于前药的纳米药物用于血栓治疗，但由于凝血困难和H2O2的异质性，治疗效果较差。截至目前，已经开发的抗血栓前体药物尚未同时实现有效的血栓特异性累积、深血栓渗透和按需前体药物激活。
图2 TSF/IR808纳米组装体的血栓靶向和通透性增强（摘自ACS Nano）
该研究提出了一种将光热和光动力双效光敏剂与氧化反应性抗血小板前药相结合的抗血栓方法。该方法旨在提高抗血栓作用效果，降低抗血小板药物的脱靶组织出血风险。血栓部位的激光诱导局部加热触发高温溶栓，通过破坏血栓内的非共价键促进深度药物前体渗透。此外，光敏剂产生的ROS以及血栓中过量产生的内源性H2O2，有望协同触发原位前药激活。然后，活化的抗血小板药物通过阻止血小板活化和聚集来抑制血栓形成，最终实现光热/抗血小板协同溶栓。为验证这一假设，作者基于前药-光敏剂纳米组装体开发了一种无载体血栓穿透的混合纳米药物。具体来说，将TGL与9-芴基-甲醇（Fmoc）通过硫醚键偶联，合成了替格瑞洛的氧化敏感前药（TGL-S-Fmoc，TSF）。有趣的是，TSF极易与IR808（一种光热/光动力双效光敏剂）共组装成均匀稳定的纳米颗粒。随后，作者制备了一种纤维蛋白靶向肽修饰的TSF/IR808二元纳米组装体（T-TSFINAs），实现靶向血栓的药物递送。激光照射下，T-TSFINAs中的IR808促进深血栓渗透，ROS触发TGL释放。T-TSFINAs在FeCl3诱导的颈动脉血栓大鼠模型中证明了协同光热和抗血小板血栓消融效果。总之，该研究通过将光热/光动力光敏剂和抗血小板前药整合到无载体纳米药物中，解决了抗血栓前药和纳米药物递送面临的多重挑战。
参考消息：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c09986
—END—
内容为【iNature】公众号原创，
转载请写明来源于【iNature】
微信加群
iNature汇集了4万名生命科学的研究人员及医生。我们组建了80个综合群（16个PI群及64个博士群），同时更具专业专门组建了相关专业群（植物，免疫，细胞，微生物，基因编辑，神经，化学，物理，心血管，肿瘤等群）。温馨提示：进群请备注一下（格式如学校+专业+姓名，如果是PI/教授，请注明是PI/教授，否则就直接默认为在读博士，谢谢）。可以先加小编微信号（love_iNature），或者是长按二维码，添加小编，之后再进相关的群，非诚勿扰。
投稿、合作、转载授权事宜
请联系微信ID：13701829856 或邮箱：iNature2020@163.com
觉得本文好看，请点这里！
