自噬是一种进化上保守的分解代谢过程，负责去除不必要或功能异常的细胞组分，同时回收养分。哺乳动物细胞中主要存在三种类型的自噬：宏自噬、微自噬和伴侣介导的自噬（CMA），其中宏自噬（以下简称自噬）最为常见。自噬过程包括以下几个连续步骤：a) 启动，b) 隔离膜（吞噬体）的核化，c) 双膜结构的扩展和闭合以形成自噬体，d) 自噬体与溶酶体的融合形成自噬溶酶体，以及e) 自噬溶酶体中包裹的细胞质组分的降解。
自噬功能障碍与癌症、神经退行性疾病、心血管疾病、代谢紊乱和感染性疾病的发生机制密切相关，因此调控自噬被认为是这些疾病的潜在治疗策略。激活自噬可能对与自噬缺陷相关的神经退行性疾病和心血管疾病有益，而抑制自噬则可能抑制依赖自噬应对代谢及其他压力的肿瘤的进展。过去十年中，调控自噬的小分子化合物的发现和机制研究受到了广泛关注。值得注意的是，目前的大多数自噬抑制剂主要靶向自噬的启动阶段或溶酶体活性；因此，具有新机制的抑制剂备受期待。
Hippo信号通路及其下游效应因子YAP（Yes-associated protein，亦称YAP1）和PDZ结合基序转录共激活因子（TAZ）在调节器官大小、组织稳态及再生中发挥核心作用。近年来，Hippo-YAP/TAZ信号通路与自噬之间的相互作用引起了越来越多的关注。例如，Pavel等发现YAP/TAZ功能丧失会抑制自噬体的形成，从而抑制自噬；Totaro等揭示了YAP/TAZ在自噬体与溶酶体融合中的调控作用。这些研究表明，通过抑制YAP/TAZ可能是一种抑制自噬的潜在策略。然而，目前靶向YAP的小分子化合物虽然正在开发中，但能够直接与YAP结合的化合物仍然较为稀少。
Hapalindole家族的化合物是一类结构复杂但生物学研究相对较少的吲哚萜类天然产物，其核心结构包含多取代环己烷和吲哚环。自Moore等人于1984年首次发现该类化合物以来，这一独特结构成为化学合成的热点目标。例如，Baran等开发了吲哚与羰基化合物直接偶联的方法，用于hapalindole类天然产物的规模化合成；作者的团队则采用Prins环化策略便捷地制备了hapalindole及其类似物。尽管hapalindole类化合物显示出抗肿瘤、抗菌和杀虫等多种生物活性，其具体机制尚不明确，限制了其生物医学应用。
基于作者此前在天然产物合成方面的研究，作者构建了一个包含hapalindole在内的吲哚萜类化合物库及其类似物，并启动了一项研究计划以筛选和表征其中的自噬调节剂。在该研究中，作者发现hapalindole Q（hapalindole家族的一个结构代表性成员）通过与YAP1结合并促进其通过CMA降解，抑制自噬体与溶酶体的融合。这一发现不仅揭示了hapalindole Q作为宏自噬抑制剂的独特作用机制，还为自噬及Hippo-YAP相关疾病的治疗提供了潜在的分子靶点和药物开发新方向。
原文链接：
https://doi.org/10.1073/pnas.2400809121
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