Biomaterials丨上海交通大学朱振中等团队研究表明血小板衍生的细胞外囊泡的水凝胶喷雾递送通过减少泛凋亡增强移植皮瓣存活

学术   2024-12-18 10:26   河南  


iNature

任意皮瓣远端的坏死仍是一个重大挑战,限制了这些皮瓣在整形和重建手术中的临床应用。抑制缺血/再灌注(I/R)损伤和促进新生血管网络形成是关键的预防策略。血小板衍生的小细胞外囊泡(PL-sEV)是生长因子的纳米载体,可替代临床使用的富含血小板的血浆和血小板裂解物,提供更高的生长因子浓度和更低的免疫原性。
2024年12月12日,上海交通大学朱振中、唐倩、冯勇、Wei Xiaojuan共同通讯在 Biomaterials 上在线发表题为 In-situ Sprayed platelet-derived small extracellular vesicles for the skin flap survival by reducing PANoptosis” 的研究论文,该研究在任意皮瓣模型中全面表征了一种独特的炎症细胞死亡形式——泛凋亡(PANoptosis)。皮下注射PL-sEV增强了血液灌注并降低了PANoptosis水平,提高了缺血性皮瓣的存活率。
体外实验中,PL-sEV抑制氧-葡萄糖剥夺/复氧诱导的人脐静脉内皮细胞功能障碍。此外,将PL-sEV掺入热敏三嵌段水凝胶中,形成可喷雾的递送系统PLEL@PL-sEV。RNA测序机制分析表明,由于其抗炎特性,特别是通过抑制NF-κB信号通路,PL-sEV对PANoptosis产生保护作用。这种新型水凝胶系统证明了PL-sEV的受控释放,并证明其能够有效改善皮瓣移植结果。

任意皮瓣移植是整形和重建手术中的一种常用技术,用于修复由癌症、创伤和先天性畸形引起的复杂软组织缺损。然而,当皮瓣的长宽比超过1.5: 1-2: 1时,远端部分由于其与皮瓣蒂的距离而具有高坏死风险。这种并发症常常导致手术失败,需要二次手术。坏死主要由血液灌注不足和随后的缺血/再灌注(I/R)损伤引起。细胞焦亡、细胞凋亡和坏死性凋亡(程序性细胞死亡的形式)都与I/R损伤引起的皮瓣坏死的病理生理学独立相关。最近的研究已经确定了这些细胞死亡形式之间的相互作用,产生了PANoptosis的概念(P:细胞焦亡,A:细胞凋亡,N:坏死性凋亡)。

泛细胞凋亡是一种促炎性程序性细胞死亡,其特征是同时激活焦亡、凋亡和坏死性凋亡途径,在与癌症、感染和炎症相关疾病的发病机制中起关键作用。近期研究还强调了PANoptosis在与I/R损伤相关的疾病中的作用,包括心肌、视网膜和脑缺血。此外,PANoptosis的诱发与血管内皮功能障碍有关,尤其是在与I/R损伤相关的疾病中。作者假设皮瓣移植后的微循环重建过程发生I/R损伤,伤口触发PANoptosis并导致微循环功能障碍和皮瓣坏死。因此,减少PANoptosis并促进新生血管网络的形成可以预防血管功能障碍并提高皮瓣存活率。

图1 PL-sEV的分离及其喷雾递送对任意皮瓣移植模型的保护作用示意图图源自Biomaterials 

近年来,已经提出了各种增强血液供应和提高皮瓣存活率的方法,如促血管生成药物、生长因子(GF)、干细胞和基因治疗。其中,富血小板血浆(PRP)能够提供自体生长因子,在治疗心肌、肾脏和卵巢I/R损伤等缺血性疾病方面显示出应用前景。PRP在促进难治性皮肤伤口愈合方面也显示出临床疗效,具备强大的血管生成特性。在大鼠随机模式皮肤皮瓣模型中,由于PRP的促血管生成作用,皮下注射PRP显著提高了皮瓣存活率。同样,有学者在小鼠轴向型皮瓣模型中观察到了类似的结果,表明PRP减少了皮瓣手术后的氧化应激和炎症。然而,由于潜在的免疫原性,PRP的使用受到需要自体输注的限制,需要开发免疫原性较低的PRP衍生替代品。血小板裂解物(PL)被认为是“第二代PRP”,可以通过反复冻融循环和PRP离心制备。该过程去除血小板碎片的同时,保留了大量GF,保留了PRP用于同种异体移植物和异种移植物的重要血管生成能力。值得注意的是,该团队已有研究确定小细胞外囊泡(sEV),也称为外泌体,是PL的主要成分。这一结果与其他学者的观点一致,即认血小板衍生的细胞外囊泡可能介导PRP和PL的作用。作为纳米囊泡(直径50-150nm),PL-sEV是均相的,不含血浆蛋白,在富含GF的同时表现出较低的免疫原性,能够有效促进皮肤伤口再生。尽管血小板衍生物的促血管生成作用已经得到证明,但仍未探索其减轻PANoptosis和提高皮瓣存活率的能力。

此外,GF还面临递送挑战,如局部保留差、快速泄漏、半衰期短和变性。自组装三嵌段共聚物水凝胶由于其热敏特性和原位凝胶化,是GF递送的有效载体,适合临床使用。作者已经开发了一种聚(d,l-丙交酯)-聚(乙二醇)-聚(d,l-丙交酯)(PDLLA-PEG-PDLLA,PLEL)水凝胶系统,用于控制GF递送。在软组织治疗中,喷雾辅助的PLEL基水凝胶已应用于伤口愈合,在保持凝胶体积的同时形成均匀的薄水凝胶膜。因此,将PL-sEV与PLEL凝胶结合使用并采用喷雾辅助递送方法可提高皮瓣存活率。该研究旨在探讨PL-sEV是否促进皮瓣存活,以及对PANoptosis的影响,并将其与PLEL凝胶整合开发了一种递送GFs的水凝胶系统。据作者所知,这是第一项用于皮瓣移植的sEV递送平台的研究。


参考消息:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961224005374?via%3Dihub

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