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跨膜6超家族成员2（TM6SF2）对代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病（MASLD）具有保护作用。
2024年12月12日，香港中文大学Zhang Xiang、于君共同通讯在GUT（IF=23）在线发表题为“Hepatic TM6SF2 activates antitumour immunity to suppress metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease-related hepatocellular carcinoma and boosts immunotherapy”的研究论文，该研究表明，肝脏TM6SF2激活抗肿瘤免疫，抑制代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病的肝细胞癌并促进免疫治疗。研究结果表明，肝脏TM6SF2通过NF-κB-IL-6轴激活细胞毒性CD8+ T细胞，对MASLD-HCC具有保护作用。TM6SF2是使MASLD-HCC对免疫治疗增敏的一种有前景的策略。代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MASLD）是脂肪肝的一种肝脏表现的代谢综合征，MASLD可发展为更严重的肝脏病变，包括代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH）、纤维化甚至肝细胞癌（HCC）。MASH已迅速成为HCC的主要病因，特别是在西方社会。在过去十年中，由MASH引起的HCC的比例上升了7.7倍。然而，MASLD相关HCC的分子机制仍然难以捉摸，有效的治疗方案也有限，因此迫切需要改进治疗策略。免疫检查点阻断（ICB）最近被认为是一种增强T细胞介导的抗肿瘤免疫的强有力的癌症治疗方法。研究表明，MASLD-HCC对ICB治疗具有耐药性，甚至可能因ICB治疗而加重。这种耐药性归因于组织内自身侵袭性肿瘤坏死因子（TNF）和程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）阳性CD8+ T细胞的异常再激活，导致肝损伤、肝硬化和HCC进展。因此，确定导致MASLD-HCC独特肿瘤免疫微环境的因素，从而提高其对ICB治疗的反应至关重要。跨膜6超家族成员2 （TM6SF2）是脂质代谢的调节因子，对MASLD具有保护作用。在不同人群中，TM6SF2的遗传变异与肝脂肪变性有关。然而，TM6SF2抑制MASLD-HCC的确切机制，特别是与抗肿瘤免疫有关的机制仍不清楚。在该研究中，研究人员阐明了肝脏TM6SF2在MASLD-HCC中的肿瘤抑制功能，揭示了其在激活CD8+ T细胞毒性中的作用。通过肝细胞特异性敲除Tm6sf2的转基因小鼠模型，观察到肝脏中Tm6sf2缺乏加剧了饮食诱导的MASLD-HCC的发展，而Tm6sf2的肿瘤抑制功能可以在多个正视MASLD-HCC小鼠模型中得到验证。总之，该研究提供了令人信服的证据，表明肝脏TM6SF2通过抑制NF-κB-IL-6轴激活抗肿瘤免疫，从而增强细胞毒性CD8+ T细胞的功能，从而作为MASLD-HCC发展的保护因子。TM6SF2作为一种新的治疗靶点出现，有可能增强MASLD-HCC患者的抗PD-1疗效。
参考消息：
https://gut.bmj.com/content/early/2024/12/12/gutjnl-2024-333154?rss=1
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