骨肉瘤是最常见的原发性骨恶性肿瘤之一，几乎一半的新病例发生在儿童和年轻人中。几乎所有患者在诊断时都被认为存在亚临床微转移，发生肺转移的骨肉瘤患者的3年生存率仅为30%。尽管针对骨肉瘤治疗策略的研究从未停止，但四十多年来，骨肉瘤的总体预后基本保持不变。因此，研究新的骨肉瘤治疗方法意义重大。
天然多酚广泛存在于植物和其他生物中，具有多种多样的化学和生物学特性，是工程多功能材料的绿色构建模块。这些化合物因其在抗炎、抗氧化和抗肿瘤应用中的治疗潜力而受到广泛关注。值得注意的是，槲皮素、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、白藜芦醇、柚皮素、鞣酸和姜黄素等多酚已显示出显著的抗骨肉瘤活性。然而，这些多酚的抗肿瘤功效相对适中，安全窗口狭窄，限制了其临床转化应用。此外，需要评估多酚的化学和生物性质以用于材料开发和临床实验，但对大量天然多酚的人工实验筛选费力且耗时，迫切需要一种成本低、效益高的方法，开发有效、特异性的抗骨肉瘤多酚纳米平台。
图1 LLM辅助筛选酚类结构单元和工程棉酚基金属酚类纳米颗粒（CuGOS NPs）治疗骨肉瘤示意图（摘自Small）
随着人工智能（AI）的快速发展，其在药物发现和筛选中的应用得到了极大的扩展。虽然传统人工智能在药物筛选中发挥了重要作用，但面临自然语言处理能力差、上下文理解有限以及整合多学科知识的巨大挑战。这些系统通常需要结构化数据输入并面临可扩展性问题，在动态和复杂的治疗开发领域效率较低。相比之下，GPT-4（OpenAI）等高级大型语言模型（LLM）是一个巨大的飞跃。GPT-4擅长跨学科整合信息，提供直观的界面，使信息更易于访问。此外，GPT-4的适应性和精确定制治疗筛选任务的能力提高了可扩展性和运营效率，使GPT-4成为克服传统AI限制的工具，彻底改变了纳米治疗药物的发现和开发过程。
该研究利用GPT-4开发了一个大型语言模型辅助的酚网络（LLMPN）纳米平台，用于靶向筛选抑制骨肉瘤进展的酚构建模块。具体而言，GPT-4无缝衔接到现有的实验过程中，将抗骨肉瘤活性和多酚分子特征关联起来。多重相关性表明，60个多酚候选物中，棉酚可能具有优异的抗骨肉瘤活性。体外实验进一步证实了棉酚对骨肉瘤细胞的有效抑制能力。作者发现棉酚极差的水溶性严重影响其临床应用性能。而金属离子和多酚之间的配位是纳米材料自组装的一种稳定而直接的策略。考虑到金属的价态、生物安全性和独特的细胞毒性机制，作者选择铜离子（Cu2+）作为金属-酚网络（MPN）中的阳离子成分，与棉酚中的酚羟基配位形成组装的Cu2⁺-棉酚纳米复合物（Pre-CuGOS NPs）。随后，用透明质酸（HA）对前CuGOS NP进行表面修饰，从而增强CuGOS NP的稳定性和靶向性。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202403044
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