慢性髓性白血病（Chronic myeloid leukemia， CML）是一种常见的由基因易位t (9;22) (q34；q11.2)产生BCR-ABL融合癌基因。这种融合癌基因编码具有组成型酪氨酸激酶活性的BCR-ABL癌蛋白，可以有效地将造血干细胞（HSCs）转化为白血病干细胞（LSCs）。一线药物，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），如伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼和奥利替尼，对大多数CML患者的治疗非常有效，导致正常的预期寿命。然而，可能由持续性LSCs驱动的疾病复发和进展仍然是临床的一大挑战。
LSCs被认为是一种罕见的具有自我更新能力（干性）、分化障碍和静止状态的细胞群体。越来越多的证据表明，LSCs的功能与BCR-ABL激酶活性无关。因此，TKIs可以有效控制CML，但不能治愈CML，因为TKIs不能根除LSCs。LSCs的持续存在是CML疾病发生、维持和复发的原因。因此，根除LSCs可能是根治CML的一种有希望的策略。目前，已经确定了几种维持LSCs的途径或调节因子，包括B细胞淋巴瘤2 （Bcl-2）和髓细胞白血病1 (Mcl-1)， Wnt/β-catenin和Hedgehog途径，花生四烯酸5-脂氧合酶（Alox5）和硬脂酰辅酶A去饱和酶1 (Scd1)， p53和c-Myc网络，以及造血微环境。然而，LSCs自我更新的精确调控仍未完全确定。
表观遗传修饰（DNA甲基化、组蛋白修饰和RNA甲基化）被认为是LSCs维持和自我更新的关键驱动因素。例如，过表达的组蛋白去乙酰化酶SIRT1对于CML CD34细胞的自我更新至关重要，抑制SIRT1通过激活p53来消除LSCs。zeste同源物2 （EZH2）的增强子是多梳抑制复合体2 （PRC2）的关键成分，是维持CML LSCs所必需的，EZH2的基因缺失可以阻断CML小鼠模型中白血病的发展。研究致力于探索LSCs调控的表观遗传途径，如蛋白质赖氨酸甲基转移酶G9A和蛋白质精氨酸甲基转移酶5和7 （PRMT5和PRMT7）。PRMT催化组蛋白尾部精氨酸残基或其他非组蛋白的甲基化，分为I型PRMT（如PRMT1-4、PRMT6和PRMT8）、II型PRMT（如PRMT5和PRMT9）和III型PRMT （PRMT7）。PRMTs在基因转录、RNA剪接、DNA损伤反应、干细胞生物学和肿瘤发生等众多生物学过程中发挥着重要作用。之前的研究证明了PRMT5和PRMT7通过不同的机制在CML LSCs的维持和自我更新中发挥关键作用。此外，PRMT4 （CARM1）对于混合谱系白血病(MLL)-AF9驱动的急性髓系白血病（AML）的启动至关重要。因此，靶向PRMTs是根除LSCs的潜在治疗策略。
PRMT1-RPL29介导的维持LSCs自我更新的蛋白质合成的工作模型（图源自Advanced Science ）
PRMT1是主要的I型精氨酸甲基转移酶，负责哺乳动物细胞中85%的精氨酸甲基化。在PRMTs家族中，PRMT1主要催化组蛋白H4R3 （H4R3me2a）的不对称二甲基化，这与转录激活相关。PRMT1的失调已经在几种癌症类型中被观察到。例如，PRMT1促进乳腺癌转移、非小细胞肺癌的上皮-间质转化和多发性骨髓瘤的发生。此外，PRMT1通过催化FLT3-ITD在精氨酸残基972/973 （R972/973）的甲基化，促进含有FMS样受体酪氨酸激酶-3内部串联重复（FLT3-ITD）突变的AML的维持。此外，PRMT1在食管鳞状细胞癌中维持肿瘤启动细胞的特性。然而，PRMT1在维持CML LSCs中的关键作用仍然难以捉摸。
研究确定了PRMT1在CML LSCs的维持和自我更新中的作用。高表达的PRMT1增强了人原代CML LSCs的存活和连续镀能力。在CML小鼠中，Prmt1基因缺失阻断了白血病的发展并损害了LSCs的自我更新。药物抑制PRMT1活性选择性地根除LSCs。在机制上，研究发现核糖体蛋白L29 （RPL29）是PRMT1的关键下游功能介质。PRMT1通过转录激活RPL29在CML LSCs中的表达来增强全局蛋白合成。研究结果将LSCs中组蛋白精氨酸甲基化与整体蛋白合成联系起来，并确定PRMT1是CML中消除LSCs的有希望的靶点。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202308586
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