为梳理 2024 年慢阻肺病领域的重要研究进展，聚焦最前沿的诊疗经验，丁香园和中国医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科联合举办了「2024 呼吸领域年终盘点-慢阻肺专场」会议。在本次专场会议中，来自中国医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科的苏新明教授，为大家深度解读了最新指南 GOLD2025 的更新亮点，现将主要内容整理如下，以飨读者。
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更新亮点 1：肺量计检查可被视为衡量个体整体健康状况的一个指标
有证据显示，肺功能轨迹与个体的早逝、呼吸、心血管系统和代谢类疾病的发生率及其所致急性入院密切相关。
1. 受多种因素影响，每个人在其一生中可能会经历多种不同的肺功能变化轨迹，这些轨迹可能低于或高于正常的肺功能水平（图 1）。
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图 1. 不同个体一生中的 FEV1 轨迹变化
2. 一项纳入 108246 名 20-100 岁之间个体的丹麦研究显示，与正常水平肺功能个体相比，高水平肺功能个体相关指标的多变量校正 HR 分别为：
① 任何原因急性入院：0.93，因呼吸系统疾病入院：0.80，因心血管疾病入院：0.91；
② 全因死亡率：0.84，呼吸系统疾病所致死亡：0.49，心血管疾病所致死亡：0.57。3. 另一项基于美国 Framingham 后代数据的队列分析也显示：
① 25~40 岁时 FEV1 低于预计值 80% 的个体，在成年早期时的呼吸、心血管和代谢异常发生率更高。② 成年早期肺功能低下者在随访期间的全因死亡率更高（HR：2.3）。
现已广泛认同的是，肺功能轨迹高于正常者，往往与更健康的衰老减缓过程相关；而那些低于正常水平的轨迹，则与个体呼吸、心血管系统和代谢类疾病的发病率增高及其早逝密切相关。基于上述原因，GOLD 2025 推荐了可在欧洲呼吸学会（ERS）网站下载的免费软件（Lung Function Tracker 软件，https://gli-calculator.ersnet.org/lung_tracker/），以用于肺功能的长期监测。更新亮点 2：菌群失调与慢阻肺病的存在及其不良事件发生相关
GOLD 2025 在病理学部分增加了关于「菌群失调」的介绍（GOLD 指南原文 p17）。1. 菌群失调指气道微生物组的紊乱，在慢阻肺病患者的气道中广泛存在。
2. 基因测序分析检测呼吸道样本中肺微生物组的敏感度远高于传统培养方法，其能检测到气道中的多种细菌，表明下呼吸道并非无菌。3. 多种风险因素，如吸烟和早产会改变黏膜免疫和肠道及气道微生物组，并通过「肠-肺轴」相互作用。4. 病毒感染和慢阻肺病急性加重（AECOPD）期间，肺微生物组谱型会发生变化，且抗生素和口服/吸入糖皮质激素（ICS）会以不同方式对其产生影响。
5. 菌群失调与慢阻肺病的存在及其特征相关，可能通过改变黏膜防御和刺激肺部炎症来促进慢阻肺病的发展。
6. 既往对慢阻肺病痰液微生物组的研究揭示，变形菌门和厚壁菌门是其主要菌门，炎症和慢阻肺病的严重程度与多数患者单一菌属超过 40% 相对丰度的存在密切相关。
7. 一项纳入 253 例临床慢阻肺病稳定期患者（中位随访时间 4 年）的纵向队列研究显示，与厚壁菌门为主或平衡微生物组相比较，变形菌门为主的气道微生物组患者死亡率显著增加（HR 分别为 2.58 和 7.47）
GOLD 2025 指出：尽管观察结果表明菌群失调在慢阻肺病发展中起重要作用，但目前尚缺乏纵向数据和干预性研究，其确切因果关系及其在预后、诊断或治疗方面的潜在应用，仍需进一步研究。更新亮点 3：更新了肺量计检查时的 LLN 值、z 分数和参考值信息（p27），增加「吸入支气管舒张剂前/后肺量计检查」流程图，以明确有症状患者是否存在气流阻塞
1. GOLD 2024 提示：
① 对于重复检查 FEV1/FVC 仍 ≥ 0.7，且疑有慢阻肺的年轻人（年龄 < 50 岁），将该比值与其预测的正常值低限（LLN）比较，可能有助于确定其最佳管理方式。
② 对肺功能损害严重程度的解读取决于是否存在适当的参考值，且应考虑种族因素。
2. GOLD 2025 保留了上述观点，并补充更新了以下内容：
① 建议在慢阻肺病诊断时使用 BD 后的肺功能测定值。
② 使用 LLN 的一个等效方法是使用 z 分数（观察值与测量均值之差与标准差的比值）。z 分数为-1.645 相当于第 5 百分位数。
③ LLN 值和 z 值评估高度依赖于 FEV1 有效基准方程的选择，BD 后参考值在识别轻度慢阻肺病方面比 BD 前参考值更优。
④ 尽管存在局限性，GOLD 2025 仍建议使用 GLI-Global 方程作为评估慢阻肺患者肺功能损伤的参考标准。
⑤ GOLD 2025 继续建议，使用 FEV1 占预计值的百分比对气流阻塞的严重程度进行分级。3. 新增流程图（图 2，GOLD 指南原文 p27）更简明地解释了 GOLD 2025 的观点，即：① 吸入支气管舒张剂（BD）前的肺功能测试可以作为初步测试，以明确有症状患者有无气流阻塞；
② 如果吸入 BD 前肺功能测试未显示出阻塞：则无需进行吸入 BD 后的肺功能检查，除非临床高度怀疑慢阻肺病。在后一种情况下，FVC 容积反应（BD 引起的 FVC 增加）可揭示气流阻塞。但可能需要进一步检查来探究患者出现症状的原因，并进行后续随访，包括在一段时间后重复肺功能测试；
③ 如果吸入 BD 前的肺功能显示气流阻塞：应使用吸入 BD 后的测量值来确认慢阻肺病诊断。
④ 吸入 BD 前 FEV1/FVC 显示阻塞，但吸入 BD 后不显示阻塞的个体已被证明未来发展成慢阻肺病的风险增加，应密切随访。
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图 2. 使用吸入 BD 前/后肺量计检查诊断 COPD 的流程
更新亮点 4：增加「慢阻肺病的心血管风险」作为初始评估相关内容
慢阻肺病常伴有心血管疾病（CVD），反之亦然，但医生往往只关注其专长领域（肺或心脏），而忽视这一点。慢阻肺病和 CVD 的适当治疗对患者预后至关重要，且需区分临床稳定期与急性加重期。
① 此类患者 CVD 发病率较高，也是其（尤其是轻中度气流阻塞患者）的主要死因，但这些疾病常被忽视，未得到及时治疗。
② 慢阻肺病与 CVD 存在衰老、吸烟等共同风险因素，且在发病机制和病情发展方面相互影响。慢阻肺病导致的系统炎症、肺换气异常、肺过度充气以及运动性呼吸困难所致体力活动减少等，可导致 CVD 发生或发展；而 CVD 也会通过心肌收缩力异常所致肺泡和支气管水肿、毛细血管后肺动脉高压，以及骨骼肌氧输送减少所致体力活动减少等机制加剧慢阻肺病病情。③ 一项纳入 308415 例英国生物银行中无 CVD，且具有肺活量测定参数个体的大型前瞻性队列研究（中位随访时间 12.5 年）显示，肺功能指标与致命和非致命 CVD 的关联呈倒 L 形。其中：a. 较低的肺量测定值与所有 CVD 结果的风险较高相关；b. 较高的肺量测定值并未显示出更高的 CVD 保护作用；c. 肺功能指标对欧洲系统冠状动脉风险评估模型预测的 CVD 结局（SCORE CVD）评分的影响幅度较大，其次是美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）和 QRISK3 CVD 结局评分。2. 对于慢阻肺病急性加重期，GOLD 2025 指出：
① 该期患者的心血管风险显著增加，需重视其鉴别诊断、监测 CVD 标志物，并根据 CVD 指征使用 β 受体阻滞剂和他汀类药物。
② 预防 AECOPD 不仅能影响患者预后、肺功能和健康状况，还可降低急性加重期间及之后的 CVD 风险。基于上述原因，GOLD 2025 推荐对慢阻肺病患者的主要 CVD（动脉高血压、冠状动脉疾病、心力衰竭、心律失常）进行筛查，并根据现有指南进行治疗。但目前常用的心血管风险评分可能低估慢阻肺病患者的 CVD 风险，需进一步研究。而同时纳入肺功能指标（如 FEV1）或能提高标准心血管风险评分的预测价值。
更新亮点 5：补充、更新了胸部 CT 在慢阻肺评估中的相关内容
CT 可以深入了解慢阻肺病中存在的结构和病理生理学异常，并增进人们对该病表型、严重程度和结局的认识。GOLD 2025 对于胸部 CT 作用，增补了以下内容（p42）
1. 评估肺气肿：CT 评估也常用于评估伴有明显肺过度充气的慢阻肺病患者（FEV1 为 15%~45%）。CT 低衰减区（密度 ≤-950 HU 的百分比，%LAA-950）占比是客观量化肺气肿的最常用方法，且与肺气肿的病理表现、气流阻塞的生理测量，以及症状、急性加重、肺癌风险、疾病进展和死亡风险增加相关。2. 筛查肺癌：美国癌症协会目前建议，对年龄在 50~80 岁之间、有 20 包年吸烟史者，无论戒烟时间长短，都应考虑通过 CT 成像检查肺癌。
3. 评估气道异常：气道粘液栓也可在 CT 上可视化并系统计数或创建粘液栓评分。尽管粘液栓的存在和粘液特异性症状之间的重叠性很差，但较高的粘液栓分数与较差的肺功能、较高的 CAT 评分、更频繁的急性加重和较高的死亡率相关。由于粘液栓的系统评分很繁琐，临床实践中尚未常规开展，但这是一个值得深入研究的领域。4. 评估慢阻肺病相关合并症：如肺间质异常、食管裂孔疝和肝脂肪变性等。极端高温和低温都会导致人类超额死亡，且极端高温的致死影响会随热浪持续时间增加而增加。（p50）
① 极端气温可使慢阻肺病患者的死亡风险增加，且低温风险更高。
② 高温可增加呼吸系统疾病患者的住院风险。一项涉及美国约 1250 万医疗保险受益人的研究显示，每日室外温度每升高 5.6℃，呼吸系统疾病所致住院率会增加 4.3%。
③ 低温则增加慢阻肺病的急性加重风险。一项纳入 16254 例 AECOPD 的病例交叉对照研究显示：a. 平均气温每下降 1℃，COPD 加重事件的风险增加 0.8%；b. 平均气温每下降 5℃（28 天内平均温度）对 COPD 加重存在长期影响（OR 1.106，p < 0.001），其中老年患者（OR = 1.134）和未接受吸入药物治疗者（OR = 1.110）的病情更易加重。
GOLD 2025 指出，室内温、湿度受建筑类型、保温、供暖等因素影响，且与室外条件差异大；温度还会影响空气质量，并与某些污染物对慢阻肺病患者住院和急诊有协同促进作用。因此，慢阻肺病患者应保持卧室温度适宜，并妥善选择和处理吸入装置，以减少后者对气候的影响。
更新亮点 7：更新了「稳定期慢阻肺病疫苗接种」的推荐
GOLD 2025 仍建议慢阻肺病患者应根据当地相关指南接种所有推荐的疫苗，并根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的最新指导，将以下 2 种疫苗的建议更改为：① 应每年接种流感疫苗（B 级证据）；② 应接种一剂 21 价肺炎球菌结合疫苗（PCV21）或 PCV20（B 级证据）（p52）。更新亮点 88：纳入恩塞芬汀和度普利尤单抗，作为慢阻肺病随访期药物治疗的补充
GOLD 2025 认为，对于急性加重高风险患者，无论是初始还是随访升级治疗，固定三联均仍是优选方案。但将恩塞芬汀和度普利尤单抗的信息纳入了慢阻肺病的随访期药物治疗部分，并对相应图片进行了更新（图 3）（p57）。
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图 3. 慢阻肺病随访期的药物治疗
基于两个关键的可治疗特质：持续性呼吸困难和急性加重的发生，GOLD 2025 新增了以下建议：
① 对于已使用双支扩长效 BD 的慢阻肺病患者，如仍有呼吸困难，可考虑加用恩塞芬汀（ensifentrine）。
② 对于已使用 LABA + LAMA + ICS 仍有急性加重的慢阻肺病患者，如血嗜酸性粒细胞 ≥ 300 个/μL 且有慢性支气管炎症状，推荐考虑加用度普利尤单抗（dupilumab）。
③ 在更新后的「慢阻肺病的维持用药」图中（原文图 3.18），将恩塞芬汀纳入磷酸二酯酶 3 和 4（PDE3 和 PDE4）抑制剂的选项；将度普利尤单抗纳入了新增的生物制剂选项。
更新亮点 9：纳入了恩塞芬汀和度普利尤单抗减少 AECOPD 的最新证据及建议
GOLD 2025 在慢阻肺病预防和管理——证据概述：药物治疗部分，增加了「PDE3 和 PDE4 抑制剂」的内容，并更新了「其他有潜力减少急性加重药物」的内容，以反映恩塞芬汀和度普利尤单抗的最新证据（p91）。
1. 恩塞芬汀是一种新型、首创性吸入式 PDE3 和 PDE4 双抑制剂，具有抗炎和支气管舒张作用。它通过调节环磷酸鸟苷水平，使平滑肌松弛。
① 在 III 期平行试验中（ENHANCE 研究），使用标准喷射雾化器给予恩塞芬汀，可显著改善患者肺功能及呼吸困难，但对生活质量的影响不一致。② 研究提示其能降低急性加重率，但在患者群体的选择上，并未特意挑选急性加重风险较高的患者。③ 研究未评估该药在 LABA + LAMA 或 LABA + LAMA + ICS 治疗基础上的疗效，还难以确定其在治疗中的地位。
④ 研究未发现安全性或耐受性问题。但恩塞芬汀目前仅在美国可用。2. 度普利尤单抗是一种全人源单克隆抗体，可阻断白介素-4 和白介素-13 的共享受体组分。3. 在两项大型 III 期双盲随机试验中（BOREAS、NOTUS 研究），患有慢阻肺病、慢性支气管炎、上一年度尽管接受 LABA + LAMA + ICS 治疗，但仍发生 ≥ 两次中度急性加重或至少一次重度急性加重病史，且血嗜酸粒细胞计数 ≥ 300 个/μL 的患者，在接受度普利尤单抗治疗后，52 周内急性加重次数减少，肺功能改善，健康状况好转。4. GOLD 2025 更新了「减少 AECOPD 频率的干预措施」（见指南原文图 4.11），在其中加入了度普利尤单抗。这进一步证实了该药的临床应用潜力，也提示生物制剂可能在慢阻肺病治疗中扮演越来越重要的角色。更新亮点 10：对当前使用 LABA+ICS 治疗患者的管理进行了更新、细化
将 ICS 撤药内容整合至「当前使用 LABA+ICS 治疗患者的管理」部分，并增加了新的流程图（图 4）（p88）
1. 一般而言，如果有 ICS 使用指征，则 LABA + LAMA + ICS 已被证明优于 LABA + ICS。2. 对于目前使用 LABA + ICS 的患者，应重点检查其既往是否发生急性加重或对 ICS 治疗有积极反应。3. 如果患者没有相关的急性加重史，则考虑更换为 LABA + LAMA；但若转换涉及撤停 ICS 时，需评估其利弊。
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图 4. 当前使用 LABA + ICS 治疗患者的管理流程
4. 若既往有急性加重史，但当前未发作，则表明对 LABA + ICS 治疗有积极反应。若使用 LABA + ICS 治疗后呼吸困难仍存在，应考虑升级为 LABA + LAMA + ICS 三联疗法。
5. 若患者当前发生急性加重，则血 EOS 计数可用于指导治疗：如 < 100 个/µl，可考虑改用 LABA+LAMA；而 ≥ 100 个/µl 时，则建议使用 LABA + LAMA + ICS。
6. 应评估 ICS 停药的益处和风险，血 EOS > 300 个/µl 是 ICS 停药后病情急性加重风险增加的指标。
更新亮点 11：推荐基于中心或远程的肺康复、远程教育和自我教育管理
1. 肺康复在慢阻肺病远程医疗领域拥有最高质量的研究，包括明确的运动训练计划。
2. 相关研究和临床指南明确了远程康复可实现与面对面或基于中心的肺康复相似的临床效果。建议为稳定期慢性呼吸系统疾病患者，尤其是慢阻肺病患者提供基于中心或远程的肺康复选择。4. 远程康复仍需面对面评估，以完成全面的康复前评估，且需适当培训和基础设施。但考虑到缺乏训练有素的人员和技术吸引力，需确保远程肺康复不被滥用。
5. 2022 年的一项 Cochrane 综述显示，自我管理干预可提高慢阻肺病患者的生活质量并减少住院。6. 远程教育和自我管理有潜力减轻医务人员的工作负担，并改变患者的监测和医疗服务提供方式。但其仍存在许多未解问题和重要局限性，目前尚无研究证明远程支持自我管理较不使用信息通信技术的自我管理干预更有益。更新亮点 12：在合并症部分增加了肺动脉高压的相关内容（p126）
1. 肺动脉高压（PH）指平均肺动脉压（mPAP）高于 20 mmHg，可通过右心导管插入术评估。
2. PH 分为五类：动脉性 PH（PAH，1 类）、与左心疾病相关的 PH（2 类）、与肺部疾病和/或缺氧相关的 PH（3 类）、慢性血栓栓塞性 PH（CTEPH，4 类）以及病因不明和/或多因素 PH（5 类）。
3. 慢阻肺病患者可出现各类 PH，需仔细分析导致 mPAP 升高的可能机制，以确定其可治疗的 PH-COPD 特征。例如，CTEPH 是 40 岁以上慢阻肺病患者 PH 的可治疗原因。
4. 约 25%~30% 的慢阻肺病患者存在轻度 PH，且多为 3 类或 2 类（伴有明显左心疾病）。
5. 慢阻肺病并发 PH 与医疗资源使用和住院率增加，以及预后不良相关。约 5% 的慢阻肺病患者并发重度 PH，预后差，表现为轻度至中度气流受限、无或轻度高碳酸血症、一氧化碳弥散量（DLco）低、循环系统运动受限，称为「肺血管表型」。6. 超声心动图是评估 PH 可能性和严重程度的最佳无创工具。
7. 慢阻肺病并发 PH 患者应转诊至有呼吸系统疾病诊疗经验的 PH 中心，接受右心导管插入术和多学科评估以指导治疗。
8. 慢阻肺病并发 PAH 应遵循 2022 年欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会（ESC/ERS）指南，首选初始单药治疗，未达治疗目标则采用序贯联合治疗。9. 慢阻肺病并发 CTEPH 需多学科团队评估，考虑肺动脉内膜切除术、血管成形术和/或 PH 药物治疗。
10. 非重度 PH-COPD 不建议使用 PAH 药物。
11. 重度 PH-COPD 建议个体化治疗，常用磷酸二酯酶 5 抑制剂，但 PERFECT 试验显示吸入曲前列尼尔无临床疗效且存在不良事件，还需有更多设计良好的随机对照试验指导 PH-COPD 的 PAH 药物治疗。更多精彩内容，可长按或扫描下方二维码，或点击阅读原文，进入呼吸专区学习~
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