在网上看到有网友提问：9 岁患儿用了吸入用乙酰半胱氨酸溶液为什么咳嗽反而加重还总憋气？
看到此问题，笔者第一反应是过敏或是药物不良反应？乙酰半胱氨酸为临床常用的平喘化痰药，为何仍会导致咳嗽、气短加重？乙酰半胱氨酸应该如何合理使用呢？
一、乙酰半胱氨酸在呼吸系统疾病治疗中的应用
乙酰半胱氨酸（NAC）通过断裂二硫键而液化黏液和 DNA，从而发挥祛痰作用；同时 NAC 为还原型谷胱甘肽（GSH）的前体，高剂量（1800 mg/d）使用可起到抗氧化的作用，故临床常用于治疗慢性阻塞性肺病 (COPD)，支气管扩张等产生大量浓稠粘痰的呼吸道疾病，稳定期使用可起到减少急性加重次数的作用 [1,2]；单药治疗可改善特发性肺纤维化（IPF）患者的咳痰症状 [3]。
二、不同剂型 NAC 的比较与选择
市面上 NAC 的剂型较多，呼吸科常用为吸入溶液和口服剂（如颗粒剂、泡腾片、胶囊剂等），查阅说明书发现不同的剂型适应症、用法用量、禁忌症、注意事项也不同，详见下表 [4]。
由上表可得出 2 个结论，NAC 可能导致过敏、诱发支气管痉挛及呼吸困难，但颗粒剂说明书明确指出「哮喘患者禁用」，而泡腾片仅说明「支气管哮喘患者在治疗期间应密切观察病情」，通过查询发现市售的颗粒剂均为非处方药，泡腾片为处方药，可能是出于用药安全的考虑而做出如此限定。
而查阅相关文献发现，多为静脉、大剂量使用 NAC 导致支气管痉挛的报道，故认为 NAC 诱发的支气管痉挛多与剂量相关 [5-7]，呼吸科常用口服或吸入制剂，剂量相对较小，另相关文献报道多发生于首次使用，因此应密切观察。
三、NAC 临床使用注意事项
1. 颗粒剂、泡腾片需使用温水（≤ 40℃）溶解，泡腾片不能直接吞服。
2. 水溶液、吸入溶液有硫化氢的臭味，部分患者可引起恶心、呕吐、流涕、胃炎等。
3. 颗粒剂支气管哮喘患者禁用。
4. 一旦发生支气管痉挛、呼吸困难等，立即停药并按需对症处理。
5. 使用 NAC 后会使痰量增加，不宜与止咳药联用，需嘱咐患者加强排痰。
6. 胃溃疡或有胃溃疡病史的患者，尤其是当与其他对胃黏膜有刺激作用的药物合用时，慎用本品。
7. 泡腾片、吸入溶液含钠，限钠患者慎用。
8. 体外实验表明，NAC 可能会降低某些抗菌药物活性，若需联用建议至少间隔 2 小时。
9. NAC 与硝酸甘油合用可能导致明显的低血压并增强颞动脉扩张而导致头痛，应严密监测。
四、NAC 新用途
NAC 除了经典的祛痰、抗氧化、解救对乙酰氨基酚中毒作用外，近年还有很多临床研究发现其具有新作用，如预防造影剂肾病 [7]、抗菌作用 [8]、改善冠脉和外周血管内皮依赖性的血管舒张 [9]、辅助治疗双相抑郁 [10]等等。
1. 预防造影剂肾病
研究 NAC 预防造影剂肾病作用的 meta 分析得出的结果不一致，如龚颖倩 [8] 等报道，NAC 对造影剂肾病的发生有一定的预防作用，当平均 Scr ≥ 132.6μmol/L 时，NAC 对造影剂肾病有明确的预防效果。但目前发表的最大规模随机试验发现，在 4993 例接受血管造影的高危患者中，口服 NAC 未改善结局 [9]。
2. 抗菌作用
一项研究 β-内酰胺类（青霉素、苯唑西林、头孢西丁等）对由牛乳腺炎分离的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的体外试验证明，加入 NAC 可使 β-内酰胺类的最低抑菌浓度（MIC）降低 [10]。另一项研究表明 NAC 可降解生物被膜的胞外多糖基质，并增强环丙沙星的抗菌活性 [11]。
3. 改善冠脉和外周血管内皮依赖性的血管舒张
NAC 的代谢物 GSH 可增加 NO 的生物利用度和 ROS 的清除，一项针对 16 例动脉粥样硬化患者的研究表明 [12]，NAC 可改善冠脉和外周血管内皮依赖性的血管舒张。
4. 辅助治疗双相抑郁
一项为期 24 周的随机试验比较了 NAC（1 g bid）与安慰剂治疗Ⅰ型或Ⅱ型双相障碍患者的效果 [13]，NAC 组的改善程度高于安慰剂组，且 NAC 的优势在第 20 周出现，第 24 周最明显。
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[1] Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: the GOLD science committee report 2022
[2] 支气管扩张症专家共识撰写协作组, 中华医学会呼吸病学分会感染学组. 中国成人支气管扩张症诊断与治疗专家共识 [J]. 中华结核和呼吸杂志, 2021, 44(4):11.
[3] 中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组. 特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识 [J]. 中华结核和呼吸杂志，2016,39(6):427-432.
[4] 乙酰半胱氨酸颗粒、乙酰半胱氨酸泡腾片、吸入用乙酰半胱氨酸溶液说明书.
[5] Schmidt, Lars E . Identification of patients at risk of anaphylactoid reactions to N-acetylcysteine in the treatment of paracetamol overdos[J]. Clinical Toxicology, 2013, 51(6):467-472.
[6] Bebarta V S , Kao L , Froberg B , et al. A multicenter comparison of the safety of oral versus intravenous acetylcysteine for treatment of acetaminophen overdose.[J]. Clinical Toxicology, 2010, 48(5):424.
[7] 陈大宇, 卞晓洁, 刘金春, 刘淑君, 任昊桢, 施晓雷, 张海霞.1857 名非对乙酰氨基酚肝损患者应用乙酰半胱氨酸注射液的不良反应监测结果及分析 [J]. 中国医院药学杂志,2022,42(03):308-312.DOI:10.13286/j.1001-5213.2022.03.15.
[8] 龚颖倩, 徐石张, 黄天伦, 等. 乙酰半胱氨酸预防造影剂肾病疗效的荟萃分析 [J]. 中华肾脏病杂志, 2012, 28(12):6.
[9] Weisbord SD, Gallagher M, Jneid H, Garcia S, Cass A, Thwin SS, Conner TA, Chertow GM, Bhatt DL, Shunk K, Parikh CR, McFalls EO, Brophy M, Ferguson R, Wu H, Androsenko M, Myles J, Kaufman J, Palevsky PM; PRESERVE Trial Group. Outcomes after Angiography with Sodium Bicarbonate and Acetylcysteine. N Engl J Med. 2018 Feb 15;378(7):603-614.
[10] Yang F , Zhang S , Shang X , et al. Short communication: N-Acetylcysteine–mediated augmentation of β-lactam antibacterial activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolated from bovine mastitis cases - ScienceDirect[J]. Journal of Dairy Science, 2019, 102( 8):6920-6922.
[11] El-Feky M A , El-Rehewy M S , Hassan M A , et al. Effect of ciprofloxacin and N-acetylcysteine on bacterial adherence and biofilm formation on ureteral stent surfaces[J]. Polish journal of microbiology / Polskie Towarzystwo Mikrobiologów = The Polish Society of Microbiologists, 2009, 58(3):261-7.
[12] Bmbs N , Prasad A , Facc A . N-acetylcysteine improves coronary and peripheral vascular function[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2001, 37(1):117-123.
[13] Michael, Berk, and, et al. N-Acetyl Cysteine for Depressive Symptoms in Bipolar Disorder—A Double-Blind Randomized Placebo-Controlled Trial[J]. Biological Psychiatry, 2008, 64(6):468-475.
