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患者因咳嗽发热 1 周半月前在外院住院治疗，先后予头孢曲松、阿莫西林、左氧氟沙星、激素等输液治疗。咳嗽、发热无好转，渐起胸闷、气喘加重伴发热，遂转入本院。5 年前诊断慢阻肺（COPD）、间质性肺炎，未予特殊治疗，有高血压病史。
入院查体：T 37.8 ℃，R 27 次/分，SaO2 82%（吸室内空气），两肺湿罗音，心率 126 次/分，齐，下肢无浮肿。
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图 1. ABC 图为起病初 CT，DEF 图为治疗 10 天后 CT，示治疗后两肺渗出明显增加，主要沿气道分布，周围伴有晕症。两下肺后基底段蜂窝影，符合特发性肺纤维化表现。
患者 AECOPD 诊断明确，经抗菌、全身性激素等治疗为何病情仍持续恶化，影像学迅速进展，难道是合并了侵袭性肺曲霉病（IPA）？慢阻肺患者发生 IPA 的危险因素可分为慢阻肺本身相关和治疗相关，而治疗相关的危险因素主要有：1）糖皮质激素：全身性使用激素发生 IPA 的风险上升，与激素剂量、疗程相关，在我国学者建立的预测模型中，3 个月内泼尼松累积剂量 > 265 mg 是 AECOPD 患者继发 IPA 的独立危险因素 [1]。查阅本患者外院病史，近半月泼尼松累积剂量达 600 mg 以上，存在 IPA 的高危因素。
2）广谱抗菌药物及入住 ICU：广谱抗菌药物的应用可增加气道真菌定植，近一月内使用广谱抗菌药物超过 10 天或过去 3 个月内使用过广谱抗菌药物是 AECOPD 患者发生 IPA 的独立危险因素 [2]，本例符合。国内有研究发现，吸烟史、机械通气、糖尿病与低白蛋白也是 COPD 合并 IPA 的高危因素 [3]。
不少见，国内有研究发现，在住院 COPD 患者中 IPA 的发生率为 3.9%[4]。, 结合慢阻肺的流行病学数据推测我国慢阻肺伴 IPA 的患者超过 100 万 [5]。Q：AECOPD 合并 IPA 的特征性临床表现有哪些？
国内有研究发现 AECOPD 合并 IPA 的主要临床表现为呼吸困难、乏力/食欲减退与胸痛 [3]，但此类临床表现不具特异性，对于早期诊断仍有一定困难。大部分患者起病初期较隐匿，易被基础疾病所掩盖，继而发展迅速，重症者可出现呼吸衰竭和血流动力学不稳定。
当患者出现反复发作的呼吸困难、胸痛、胸闷、憋气，对于经支气管舒张剂、抗菌药物和/或糖皮质激素充分治疗无效，或一度好转而再次加重的 AECOPD 患者，需考虑伴发 IPA 的可能，应及时完善相关病原学检测，必要时早期经验性抗曲霉治疗。- 真菌涂片镜检：优点是出报告较快，可更快明确样本中是否存在曲霉。
- 真菌培养：尽管慢阻肺患者气道曲霉定植率较高，反复曲霉培养阳性更提示为曲霉感染而非定植。
- 半乳甘露聚糖（GM）试验：BALF 的 GM 值 ≥ 1.0 或单次血清或血浆 GM 值 ≥ 0.7 且 BALF 的 GM 值 ≥ 0.8 可作为 IPA 的阳性诊断标准。
- 聚合酶链式反应（PCR）检测：推荐进行 BALF 的曲霉荧光 qPCR 检测。
- 二代宏基因检测（mNGS）：敏感性较高，但要结合临床鉴别定植与感染。
- 曲霉特异性 IgG 抗体检测：急性感染病程 ＞ 10 天的慢阻肺患者，建议检测外周血曲霉特异性 IgG 抗体用于辅助诊断 IPA，尤其是对于无法留取 BALF 的患者。
- 半乳甘露聚糖（GM）试验：用于辅助诊断，非粒缺曲霉感染易局限化不易全身播散，发生 IPA 时曲霉抗原较少释放到外周血，因此血清 GM 的敏感度较低，血清 GM 阴性不足以排除 IPA。
慢阻肺伴 IPA 的影像学表现往往缺乏晕轮征、新月征等血管侵袭性肺曲霉病的典型表现，而更多表现为气道侵袭性肺曲霉病。
气道侵袭性肺曲霉病胸部 CT 表现为气管或支气管管壁增厚，伴有管腔狭窄；支气管管壁增厚以大气道为著，常为多叶段受累，偶见局限的叶段受累；肺实质可以不受累，或仅有少量的磨玻璃或实性小叶核心结节（图 1）。薄层胸部 CT 扫描有助于观察支气管管壁增厚情况。
在坏死性支气管肺炎期，实变和结节病灶内形成空洞，空洞早期为厚壁不规则空洞，其内可见分隔，可快速进展为薄壁空腔，腔内可见分隔或网状线样结构。当胸部 CT 平扫见到邻近大血管的结节、肿块与实变影时，建议行增强 CT 检查 [2]。目前提倡根据 IPA 的分级诊断进行分层治疗 [2]，分级诊断标准详见表 1。
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注：a. 具有危险因素的慢阻肺患者更应警惕 IPA 的可能性；b. 单次血清或血浆 GM 值 ≥ 1.0，或 BALF 的 GM 值 ≥ 1.0，或单次血清或血浆 GM 值 ≥ 0.7 并且 BALF 的 GM 值 ≥ 0.8 判断为阳性；c. 符合组织病理学标准可确诊 IPA；IPA：侵袭性肺曲霉病；GM：半乳甘露聚糖；-：不适用
- 外周血 GM 试验：0.572（参考值 ＜ 0.50，共识 [2] 判定阈值 ≥ 1.0 为阳性）
- 气管镜肺泡灌洗液（BALF）GM 试验：7.576（参考值＜0.50，共识判定阈值 ≥ 1.0 为阳性）
- BALF 二代宏基因测序（mNGS）：烟曲霉序列数 98579
分析病情：患者有 COPD、间质性肺炎史，曾在外院住院，经抗感染、全身性激素等治疗伴发热，胸闷、气喘症状无好转，现合并 I 型呼衰，病情持续进展恶化，同时伴影像学进展，近十余天曾使用氢化可的松、地塞米松与甲强龙等大量激素，强的松等效剂量达 650 mg 以上（3 个月内泼尼松累积剂量 > 265 mg 是慢阻肺急性加重患者继发侵袭性肺曲霉病的独立危险因素 [7]），痰培养、BALF 培养与 mNGS 找到烟曲霉，BALF 的 GM 试验（+），患者有相关临床表现与微生物学证据，但无病理学证据，据 2024 年慢阻肺伴肺曲霉病诊治和管理专家共识 [2]，属于侵袭性肺曲霉病（IPA）临床诊断病例。AECOPD 的主要诱因是细菌、病毒与不典型病原体，曲菌不是主要诱发因素，所以不推荐基于临床症状的常规经验性抗曲霉治疗。Q：AECOPD 合并 IPA 延迟诊断治疗的后果有哪些？
慢阻肺患者伴发 IPA 需要及早诊治，否则短期内病死率会显著升高 [8]。有一项早期研究发现，即便接受了抗真菌治疗, 病死率仍高达 77%，这与延误诊断和治疗有关 [9]。COPD 合并 IPA 的分类诊断标准分为：确诊、临床诊断、拟诊与定植，确诊与临床诊断患者有相关临床表现，有病原学依据，当然需要抗曲霉治疗，定植并非感染，无需抗曲霉。那么拟诊患者并无病原学依据，是否需要启动经验性抗曲霉治疗？
慢阻肺急性加重时以下情况在积极完善曲霉相关病原学检查的同时，应考虑迟早经验性覆盖抗曲霉：
1. 广谱抗菌药物治疗无效且伴有 IPA 影像学表现的危重症患者：
• 如入住 ICU、呼吸衰竭的患者，经针对 AECOPD 的常规治疗后影像学仍有迅速进展者。
• 尤其是经支气管舒张剂、广谱抗菌药物和全身糖皮质激素充分治疗后仍存在呼吸困难甚至发热等症状，甚至氧合进一步恶化，血流动力学不稳定，出现呼吸循环衰竭者。3. HRCT 或支气管镜检查符合气道曲霉病表现的患者：
• 如气道侵袭性肺曲霉病，CT 示支气管管壁增厚，镜下可见气道内较多黄白色痰痂。
4. 近 3 个月内有口服或静脉糖皮质激素使用史的患者：
• 这些患者发生 IPA 的风险较高，特别是 3 个月内泼尼松累积剂量 > 265 mg 者。
所以拟诊 IPA 患者在充分评估曲霉感染风险的情况下，可以开始经验性抗曲霉治疗，并尽早启动病原学检查，以提高救治成功率。推荐慢阻肺伴 IPA 起始治疗首选伏立康唑、艾沙康唑以及泊沙康唑。
伏立康唑为治疗 IPA 的经典方案；艾沙康唑、泊沙康唑与伏立康唑疗效相似，安全性和耐受性更好。
不推荐棘白菌素类（包括卡泊芬净等）用于慢阻肺伴 IPA 的初始单药治疗。
对唑类耐药的患者，推荐使用两性霉素 B 脂质体作为替代方案。对于慢阻肺伴 IPA 患者，推荐抗曲霉治疗至少 6～12 周。
推荐基于临床症状、肺部影像学和微生物学检测结果决定抗真菌疗程，病灶显著吸收并趋于稳定和脱离相关危险因素是停药的重要参考。1) COPD 合并 IPA 并不少见，有高危因素的 AECOPD 患者，经合理的抗菌、支扩剂与全身性激素治疗病情无好甚至有恶化，应考虑合并 IPA 的可能性；
2) 怀疑 IPA 的患者应请及时行 HRCT 检查，并完善 BALF 的曲霉病原学检查；
3) 对于大多数 COPD 患者，不建议基于临床症状进行经验性抗曲霉治疗，但对于具有特定危险因素和临床表现的拟诊 IPA 患者，可以考虑启动经验性抗曲霉治疗，同时积极开展病原学诊断；
4) 推荐慢阻肺伴 IPA 起始治疗首选伏立康唑、艾沙康唑以及泊沙康唑。
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