为全面回顾 2024 年度呼吸感染性疾病领域的最新进展，丁香园特别策划并举办了「呼吸领域年度盘点呼吸感染专场」活动。本次活动特别邀请复旦大学附属华东医院朱迎钢教授，围绕「呼吸感染性疾病治疗 2024 年度进展」这一主题进行了精彩分享。本文梳理了朱教授此次的讲座要点，以飨读者。
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近 10 年来，我国社区获得性肺炎（CAP）的重症率和死亡率分别为 13.58% 和 1.94%。我国 CAP 的病原谱呈地方流行特征，主要病原体包括肺炎支原体（11.05%）、流感嗜血杆菌（10.67%）和肺炎克雷伯菌（10.43%）等（图 1）。
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图 1. 我国 CAP 检出病原谱
流感病毒是我国重症 CAP 的主要检出病原体，其次是肺炎链球菌和肠杆菌目细菌（图 2）。
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图 2. 我国重症 CAP 检出病原谱
我国医院获得性肺炎（HAP）的主要病原体是肺炎克雷伯菌（27.7%）、鲍曼不动杆菌（22.1%）和铜绿假单胞菌（18.3%）（图 3）。而在欧洲 ICU 相关呼吸感染中，呼吸机相关肺炎（VAP）的发生率为 52.5%，主要病原体为铜绿假单胞菌、克雷伯菌属和鲍曼不动杆菌，耐药菌占 31%。
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图 3 我国 HAP 的主要病原体分布与构成要点 2：WHO 发布最新细菌优先病原体预警清单，提示抗菌药物耐药形势严峻
2024 年 5 月 17 日，WHO 发布了最新细菌优先病原体预警清单（2024 WHO BPPL），旨在应对当前挑战，为决策者、卫生当局和参与研发及投资决策的其他人员提供基本指导。2024 WHO BPPL 是在 2017 年预警清单的基础上制定，其主要变化包括：1. 将碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌和肠杆菌目细菌、三代头孢耐药的肠杆菌目细菌、利福平耐药结核分枝杆菌列为了关键优先级病原体。
2. 将碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌（CRPA）降级。调整理由为：
② 在 WHO 所属地区的耐药性明显下降，与其他碳青霉烯耐药菌株相比，传播能力相对较低，但其在高收入、中东欧和中亚等地区负担重，且在免疫功能低下人群和院内传播方面负担依然较重。
自 2023 年 9 月以来，新冠病毒仍以奥密克戎（Omicron）变异株为主要流行株。病毒亚型自 EG.5 系列变异株逐步演变为 JN.1 系列变异株和 XDV 系列变异株，新冠病毒变异株趋于平稳。
新型冠状病毒及其他呼吸道病毒感染后，重症患者易继发侵袭性真菌感染，如新型冠状病毒相关性肺曲霉病（CAPA）和新型冠状病毒相关性毛霉病（CAM）。CAPA 在重症患者中的患病率约为 10%-15%，而 CAM 较少见，仅局限于印度的局部暴发。据估算，2023 年我国结核病发病率为 52/10 万，略低于 2022 年的 53/10 万。耐多药/利福平耐药结核病患者数为 2.9 万，占全球总数的 7.3%。国内研究发现，自 2023 年 7 月起，呼吸道疾病患儿的肺炎支原体阳性病例占比高达 50%，远高于新型冠状病毒流行期间（2020~2022 年）的 10%~20%，提示肺炎支原体「延迟重现」现象。
通过对全国多地宏基因组测序数据分析发现，大环内酯类药物耐药的肺炎支原体 EC2 菌株已在全国范围内传播。要点 7：《中国百日咳诊疗与预防指南》（2024 版）发布，百日咳发病率及耐药率升高
近年来，我国百日咳病例激增，ptxP3 耐大环内酯类百日咳杆菌克隆 MT28 的分离比例上升与病例激增时间上高度相关。
强推荐 4~6 岁儿童接种 1 剂 DTaP 疫苗，建议 2 月龄婴儿和早产儿按月龄开始接种含百日咳成分疫苗。要点 8：IDSA 发布 2024 年抗菌药物耐药性革兰阴性菌感染治疗指南，对多种重要病原菌的抗菌治疗提出新建议
对于耐碳青霉烯类肠杆菌所致感染，美国感染病学会（IDSA）的新版指南给出了以下重要建议：
① 对于泌尿道外不产生碳青霉烯酶的耐碳青霉烯肠杆菌目细菌（CRE）所致感染的首选抗菌疗法是：
a. 对美罗培南和亚胺培南敏感（即 MIC ≤ 1 µg/mL）者，建议采用延长输注法给药；
b. 对任何碳青霉烯类药物都不敏感者，首选头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法硼巴坦和亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦。
② 对于产 KPC 酶的 CRE 所致感染，首选美罗培南-法硼巴坦、头孢他啶-阿维巴坦和亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦；或以头孢地尔替代。
③ 对于产 NDM 或其他 MBL 的 CRE 所致感染，首选头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南，或头孢地尔单药。
④所有用于治疗 CRE 感染的 β-内酰胺类药物都可能出现耐药性，头孢他啶-阿维巴坦出现耐药性的可能最高。
⑤ 不建议使用联合抗生素疗法。
对于难治性铜绿假单胞菌感染，IDSA 新版指南建议：
① 治疗多重耐药性（MDR）铜绿假单胞菌感染的首选抗生素是：
a. 对碳青霉烯类不敏感，但对传统 β-内酰胺类药物敏感时，建议使用传统药物大剂量延长输注法给药；
b. 对于重症患者，可选择新型 β-内酰胺类药物（如头孢洛扎-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦）。
② 对于难治性耐药（DTR）铜绿假单胞菌所致感染，首选头孢洛扎-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦和亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦；或头孢地尔替代治疗。
③ 如果已确认铜绿假单胞菌对头孢洛扎-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-西司他丁-雷利贝坦或头孢地尔敏感，则不建议采用联合抗生素疗法。
④ 不建议使用雾化抗生素治疗 DTR 铜绿假单胞菌所致呼吸道感染。
对于耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB），IDSA 新版指南建议：
① 治疗 CRAB 所致感染的常用策略是使用含舒巴坦类药物。首选舒巴坦-杜鲁巴坦联合碳青霉烯类（即亚胺培南-西司他丁或美罗培南）；如果没有舒巴坦-杜鲁巴坦，也可采用大剂量氨苄西林-舒巴坦联合至少一种其他药物（即多粘菌素 B、米诺环素 > 替加环素或头孢地尔）。
② 联合用药与疗程：尽可能使用至少两种药物进行联合治疗，且至少要持续到临床症状得到改善。
③ 治疗 CRAB 所致感染，可以考虑多粘菌素 B 与至少一种其他药物联合使用。
④ 不建议采用延长输注法给予美罗培南或亚胺培南-西司他丁治疗 CRAB 所致感染，除非其与舒巴坦-杜鲁巴坦联合应用。
⑤ 不建议使用利福霉素类药物，或使用雾化吸入抗生素治疗 CRAB 所致感染。
要点 9：抗菌药物研发数量多，但创新性和重点病原覆盖不足
WHO 报告显示，2024 年全球进入临床开发阶段的抗菌药物已达 97 种。但自 2017 年以来，全球仅批准 13 种抗菌药物上市，其中仅 2 种具有化学结构上的创新性。此外，自 2017 年以来仅批准了两种针对 CRAB 的相关药物，即头孢地尔和舒巴坦/杜洛巴坦。a. Ⅲ期试验显示，舒巴坦/杜洛巴坦对耐碳青霉烯的鲍曼-醋酸钙不动杆菌复合体（ABC）在亚胺培南-西司他丁联合治疗下感染病例非劣效于粘菌素。b. 该药的适应症为：治疗 18 岁及以上患者，因 ABC 敏感菌株所致医院获得性细菌性肺炎（HABP）和呼吸机相关性细菌性肺炎（VABP）。其于 2023 年在 FDA 获批，2024 年在国内上市。
2. 新型抗菌药物 Zosurabalpin 对 CRAB 分离株显示出显著抑菌活性，且在小鼠感染模型中表现出剂量依赖性疗效：该药通过抑制脂多糖的转运，损坏细菌外膜并导致脂多糖的菌内积累，最终使细菌「自杀」。
a. 苏达吡啶（Sudapyridine）：是贝达喹啉的结构优化产物，已于 2024 年完成健康受试者的安全性、药代动力学和食物效应分析，后续有效性试验（CTR20202011）结果待公布。b.GSK3036656 (ganfeborole)：是一种小分子化合物，可抑制结核分枝杆菌亮氨酰-tRNA 合成酶，Ⅱa 期临床试验显示其对利福平敏感结核菌具杀菌活性且安全性良好。1. VAP 预防性抗感染治疗：有国外研究发现，在机械通气后连续 3 天雾化吸入阿米卡星，可以有效降低 ICU 患者 VAP 的发生率，并显著延长 VAP 发生后 28 天内的平均生存时间。
2. 我国发布《重症新型冠状病毒感染合并侵袭性肺曲霉病和肺毛霉病诊治专家共识》，推荐重症 COVID-19 患者在合并危险因素时，使用两性霉素 B 或两性霉素 B 脂质体进行预防性抗曲霉治疗；但不推荐进行新冠相关毛霉病（CAM）的预防性治疗。3. 二价 mRNA COVID-19 疫苗：其针对 5 至 17 岁未成年人的有效性得到验证。相关研究显示，该类疫苗对 Omicron 变异株的保护效果显著，尤其是在疫苗接种后的 3 个月内。
4. 流感病毒疫苗：甲型流感候选疫苗 OVX836 在Ⅰ期和Ⅱa 期试验中显示出良好安全性和初步免疫保护作用。
5. 呼吸道合胞病毒（RSV）的 mRNA 疫苗：FDA 首次批准其用于预防老年人 RSV 相关呼吸道疾病。研究显示，单剂量 mRNA-1345 RSV 疫苗接种显著降低了 60 岁及以上人群中，RSV 相关的下呼吸道疾病和急性呼吸道疾病发生率，且安全性较好。更多精彩内容，可长按或扫描下方二维码，或点击阅读原文，进入呼吸专区学习~
