随着医疗技术的发展，手术可治愈的疾病不断增多，手术需求不断增大，围术期急需解决的问题也随之增多。术后认知功能障碍（POCD）作为一种术后认知功能紊乱会增加患者及家属对手术的担忧，给患者及家属的生活带来困扰，引起术后并发症增多、延长住院时间、增加术后病死率等诸多问题。研究显示，老年患者POCD的发生率高达 10％～62％，往往伴随住院时间的延长、医疗费用的增加等，严重影响老年患者的生活能力和生活质量。此外，10-30%的人在手术后6个月会经历长期的认知功能影响。
既往研究表明，一些胆碱酯酶抑制剂可能有效预防POCD，如多奈哌齐、毒扁豆碱和新斯的明。目前，有多种机制被认为参与了神经认知延迟恢复（DNR）的发病机理，包括中枢胆碱能系统功能障碍、过度激活的炎症、氧化应激相关损伤和神经营养功能受损。之前的研究表明，0.02~0.04 mg/kg的新斯的明可以显著降低接受胃肠道肿瘤根治术老年患者发生 POCD的风险，而不会对炎症因子产生明显影响。近期的临床前研究表明，胆碱酯酶抑制剂可通过调节脑源性神经营养因子 (BDNF) 和减轻氧化应激来预防POCD。基于这些发现，推测新斯的明可以降低接受非心脏手术的老年患者的POCD发生率。
氧化应激（OS，oxidative stress）是指在生物体内，由于氧化剂和抗氧化剂之间的平衡被破坏，导致过量的活性氧（ROS）和自由基的产生。这种失衡状态可能引起细胞结构和功能的损伤，是许多疾病的发病机制之一，包括癌症、心血管疾病、神经退行性疾病等。氧化剂主要是指活性氧（ROS）如超氧阴离子（O2-）、过氧化氢（H2O2）、羟基自由基（·OH）等。这些氧化剂能够攻击细胞的脂质、蛋白质和核酸，引发一系列的细胞损伤和病理反应。
生物标志物检测：
ROS检测：利用荧光探针如二氯二氢荧光素（DCFH-DA）、羟基偶氮苯（DHE）等来检测细胞内的ROS水平。
脂质过氧化物测定：通过测定丙二醛（MDA）和4-羟基壬烯醛（4-HNE）等脂质过氧化产物来评估氧化损伤。
蛋白质氧化：检测蛋白质羰基含量和氧化修饰的氨基酸残基，如硝基酪氨酸。
抗氧化酶活性测定：测定SOD、CAT、GPx等抗氧化酶的活性，以评估抗氧化防御系统的状态。
本研究发现0.04mg/kg的新斯的明能显著降低接受非心脏手术的老年患者POCD的发生率，这主要与新斯的明保持认知功能和改善延迟回忆的能力有关。新斯的明可显著提高血清SOD、BDNF水平，降低血清MDA水平。这些发现表明0.04mg/kg的新斯的明可能是非心脏手术老年患者POCD的有效预防策略。
影响POCD发病率的因素很多。因此，为了尽量减少可能影响认知功能的因素的影响，本研究中选择了接受全静脉麻醉的患者，采用严格的纳入和排除标准，避免患者特征的影响，并将BIS维持在50-60，使组间与认知功能相关的麻醉因素具有可比性。本研究结果与该机构之前的研究结果一致，均表明0.04 mg/kg的新斯的明可有效降低老年非心脏手术患者的POCD。然而，本研究中POCD的发生率略高于以往的研究这可能归因于研究患者群体的差异，以及POCD的诊断标准。目前，尚未建立POCD的标准诊断标准。基于计算认知评估评分的简单方法被认为不如国际术后认知功能障碍研究(ISPOCD)定义的“Z-score法”，本研究采用后者。此外，术后3天和7天两组POCD发生率相同，两组间无显著差异。上述结果提示，新斯的明可促进非心脏手术患者术后认知功能恢复，降低术后第一天认知功能恢复延迟的发生率。
MMSE和MoCA都是常用的神经认知量表。为了尽可能降低学习效果，在诊断POCD时，MMSE和MoCA应结合使用，如本研究所采用的“Z-score法”。根据认知功能领域，新斯的明组患者延迟回忆得分更高，这表明新斯的明对延迟回忆的保存有好处。在以前的研究中，新斯的明并没有对延迟回忆有好处的报道。生理上，延迟回忆取决于海马体的完整性。因此，本研究结果表明，新斯的明可以调节海马功能。哺乳动物的学习和记忆是由海马体控制的。海马体接收来自基底前脑的胆碱能纤维a的大量的投射，可受胆碱能系统调节，这可能是上述发现的解剖学基础。
先前的临床前研究表明，新斯的明可以降低哮喘小鼠大脑皮层的氧化应激水平，本研究发现，与安慰剂组患者相比，新斯的明治疗患者术后第一天血清SOD水平较高，MDA水平较低，提示新斯的明可以降低术后氧化应激水平。对小鼠的研究表明，胆碱酯酶抑制剂他克林可以增加BDNF的表达，BDNF参与多种神经保护过程，如阻断细胞凋亡和抑制自噬。此外，在先前的研究中，线粒体靶向抗氧化剂被证明可以显著增加BDNF水平，表明BDNF水平的增加可以减轻氧化应激。在本研究中，可以观察到新斯的明组BDNF水平高于安慰剂组，这表明新斯的明可能通过调节全身氧化应激来刺激BDNF的表达。
接受新斯的明治疗的患者给予阿托品的剂量明显高于接受安慰剂治疗的患者。由于已有许多研究表明抗胆碱能药物可降低术后认知功能，本研究计算了新斯的明在调整阿托品前后对POCD影响的OR，以避免阿托品剂量差异的混淆效应。发现调整阿托品使用后OR降低，提示阿托品可能改变新斯的明对术后认知功能的益处。然而，调整使用阿托品前后的OR值均<1，表明即使考虑了阿托品的影响，新斯的明对POCD的益处也是一致的。
本研究中，两组患者拔管时间差异有统计学意义，有理由怀疑POCD发生率的降低可能不是新斯的明的使用，而是机械通气时间的缩短。针对这一点，本研究进行了进一步的统计分析。发现拔管时间与POCD存在与否无统计学差异。校正拔管时间前后的OR值均<1，说明POCD发生率的降低与新斯的明的使用有关，而与机械通气时间长短无关。
局限性
根据POCD的新定义，延迟DNR的时间为术后30天内。因此，如果研究的随访时间可以延长到术后30天，可以估计DNR的发生率。然而，考虑到临床可行性和患者满意度，本研究在术后30天未进行认知功能评估。
本研究为单中心研究，随访时间较短。未来需要更大样本量的研究来验证此发现，并确定新斯的明是否能有效降低手术后D3和D7的POCD风险。
本研究只使用了2种神经认知量表。未来的研究需要更多的神经认知量表和对个体神经认知领域的综合评估，以确定新斯的明对POCD的全面影响。
本研究患者接受全凭静脉麻醉，并使用顺式阿曲库铵作为肌肉松弛剂。因此，无法推断本研究的结论是否适用于静脉和吸入联合麻醉或使用罗库溴铵的患者。
思考
本文并未预先指定对年龄，BMI及文化程度等重要的危险因素分析亚组，是否可以进行事后亚组分析，以观察新斯的明在某个特征人群中效果更有差异？
本文献将BIS设置在50-60之间，而不是常规的40-60，是为了通过进一步控制病人的麻醉深度间接降低麻醉对试验结果的影响，还是另有他因？
文献报道，阿托品除了有外周抗胆碱能的作用外，也有较强的中枢作用，使用阿托品后，尤其容易导致老年患者苏醒异常，甚至术后精神认知障碍(POCD)，而跟阿托品等其它抗胆碱药物相比，格隆溴铵的中枢作用很小，相关的中枢神经系统不良反应极少，故指南上推荐的首选药物是格隆溴铵。本研究条件下，选择格隆溴铵＋新斯的明，结果会更加阳性？
