siRNA介导的心肌缺血再灌注(IR)损伤管理受到低效心肌富集和心肌细胞转染的极大阻碍。在此，开发了用血小板-巨噬细胞混合膜(HM)可逆伪装的纳米复合物(NC)，以有效地将Sav1 siRNA(siSav1)递送到心肌细胞中，抑制Hippo通路并诱导心肌细胞再生。仿生BSPC@HM NC由阳离子纳米核组成，该纳米核由穿膜螺旋多肽(P-Ben)和siSav1组装而成，siSav1是聚（l-赖氨酸)-顺式的电荷反转中间层-乌头酸(PC)和HM的外壳。由于HM介导的炎症归巢和微血栓靶向，静脉内注射的BSPC@HM NCs可以有效地积聚在IR损伤的心肌中，其中酸性炎症微环境触发PC的电荷逆转以脱落HM和PC层并允许渗透暴露的P-Ben/siSav1 NCs进入心肌细胞。在大鼠和猪体内，BSPC@HM NCs显着下调IR损伤心肌中的Sav1，促进心肌再生，抑制心肌细胞凋亡，恢复心脏功能。这项研究报告了一种生物启发策略，以克服针对心肌siRNA传递的多重系统障碍，并在针对心脏损伤的基因治疗方面具有深远的潜力。图1、用HM可逆地包裹的仿生BSPC@HM NC的示意图
图3、离体心肌细胞对神经元的摄取及细胞内动力学研究
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图6、NCs介导的缺血再灌注大鼠Sav1基因沉默与心肌细胞增殖
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图7、减少心肌损伤、纤维化和冠状动脉大小及心功能恢复
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作者提出了用血小板和巨噬细胞膜 可逆地包裹的 BSPC@HMNC 递送系统，利用血小板膜介导的微血栓结合与巨噬细胞膜介导的炎症归巢的协作特性，增强了siSav1在IR损伤心肌的积累。最为关键的是，这项工作通过在内纳米核和外膜壳之间插入电荷反转聚合物层（PC），开发了一种在受损心肌局部区域独特的膜脱落机制。此外，还掺入了具有强透膜特性的α-螺旋多肽（P-Ben）来介导非内吞跨膜siRNA递送，进一步增强了心肌细胞转染的效率。这些设计解决了siRNA介导的基因治疗需要在心肌细胞中进行有效的胞质递送，却常常受到外膜壳阻碍的问题，代表了一种启发性的非病毒心肌核酸递送方法，并为心肌疾病的治疗提供了转化潜力。
原文链接：
https://doi.org/10.1002/adma.202210691
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