引言
心肌梗死（MI）是心血管疾病中最紧急的表现形式之一。MI 微环境 （MIM） 在决定受影响心肌组织的命运方面起着至关重要的作用。pH值、氧气（O2）含量和活性氧（ROS）是构成心肌梗死微环境（MIM）的主要因素。目前，人们对采用纳米药物主要通过供应 O2或去除多余的 ROS。尽管 MIM 的三方修饰可能是改善 MI 患者预后的最有前途的治疗方法，但我们仍缺乏对 MIM 的全面三维 （pH、缺氧和 ROS） 研究，主要原因是原位同时逆转 pH 、 ROS 和氧含量的不利变化非常困难。
过程
在这项工作中，作者提出并构建了一种基于黑色素的复合纳米药物 （MCN），它可以有效地将 MIM 中的有害因子（即有害物质：H、ROS 和缺氧）转化为有益物质（即有益元素：O2和 H2O），这可能导致 MIM 的重新编程。MCN 包含三种成分，即聚多巴胺纳米球 （P）、普鲁士蓝 （PB） 和氧化铈 （CexOy），它们在纳米尺度上形成一个相互合作的系统。MCN 通过三个酶催化的级联反应可以巧妙地将超氧阴离子(O2•–)、羟自由基(•OH)和氢离子(H+)转换为 O2和 H2O 。通过无创静脉注射途径，MCN 可以高特异性靶向梗死心肌组织，并通过重新编程 MIM 表现出优异的心肌修复效果。
由于其纳米级大小，MCN 表现出高度特异性，并且在通过侵入性静脉注射给药时针对梗塞区域。MCN 重编程 MIM 并逆转 MIM 并逆转其失调以恢复匀态，导致心肌细胞凋亡减少，抑制炎症因子释放并促进 M2 巨噬细胞极化。由于这种综合作用，MCN 具有优越的心肌修复功能和 HF 抵抗力。
首先，通过在P纳米颗粒表面依次生长PB和CexOy，并包覆PEG成功合成了MCN。具有类SOD酶活性的P能够将O2•–转化为H2O2和OH-，之后OH-和H+反应生成H2O。PB同时具有类CAT和POD酶活性。PB一方面通过类CAT酶活性将H2O2转化为H2O和O2，另一方面通过类POD酶活性将H2O2转化为•OH。CexOy在MCN上通过两步协同反应将•OH转化为O2和H2O。总而言之，通过这三个紧密协调的级联反应,MCN高效地将ROS和H+转化成为O2和H2O，恢复了MIM的稳态，为后续的体内实验奠定了基础。
心肌细胞炎症的发生最终会导致心肌纤维化，心肌纤维化是心肌梗死后重塑的关键，并且与不良预后有很强的相关性。因此，作者探讨了MCN对MI小鼠心肌细胞炎症的影响。一系列实验表明MCN显著促进了M1型巨噬细胞向M2型极化，同时，IL-6, IL-1β, iNOS和TNF-α的mRNA的表达降低。在经过MCN治疗之后，p38 MAPK的磷酸化水平以及小鼠心肌梗死组织中的TGF-β的表达均有所降低，心脏纤维化程度下降，且左心室壁厚度显著增加。上述证据表明MCN通过减少炎症因子的释放，抑制p38 MAPK和TGF-β信号传导途径减少了心肌纤维化。
总结
综上所述，作者合成了 MCN 纳米药物，用于将关键有害物质转化为 MIM 中的有益状态。MCN 特异性富集于心肌梗死组织和心肌细胞的线粒体中，恢复了 MIM 中的稳态，降低了线粒体 ROS 水平以保护线粒体完整性和功能，显着抑制心肌细胞凋亡，并大大减少了梗死心肌组织中的炎症和纤维化。因此，MCN 对 MI 具有很大的临床应用前景，构成了通过重塑 MIM 高效靶向治疗 MI 的范式。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-50854-4
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