室性心律失常是导致心源性猝死的主要原因，折返是致命性心律失常的主要原因。目前广泛应用的治疗和管理方式有抗心律失常药物和消融策略，但两者均不能纠正折返的基础机制：传导延迟。植入式心脏除颤器是许多患者的唯一的选择，它使用高能电击来压制再入电路，但这远超疼痛阈值，并对生活质量产生包括创伤后应激障碍和抑郁症等有充分证据的负面影响。临床上迫切需要一种治疗方案以解决室性心律失常的潜在病理生理学问题。
该研究开发了一种具有必要的导电性、生物稳定性和快速原位固化、可通过静脉导管输送的水凝胶系统。这种水凝胶可以填充心外膜冠状静脉和支流，将它们转化为柔性电极，最终到达迄今无法接触到的中段心肌；还可以从电极长度的多个部位同时起搏，正常化并消除作为折返基础的延迟激活区域。这项研究证明了一种新的起搏方式的可行性，这种起搏方式最接近于自然传导，有可能消除致命的折返性心律失常，并提供无痛除颤。
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图1：可注射水凝胶电极的设计。聚醚氨基甲酸酯双丙烯酰胺(PEUDAm)大分子单体+N-丙烯酰甘氨酸胺(NAGA)的氧化还原引发反应，使用带混合头的双筒注射器输送。采用过硫酸铵(APS)和葡萄糖酸铁(IG)作为引发剂和还原剂。所得水凝胶在网点显示双齿氢键，以提高耐久性。离子导电性通过在水凝胶前体溶液中包含盐类实现。
聚乙二醇水凝胶具有良好的生物相容性和高度可调的软组织性质，但传统的丙烯酸酯衍生的聚乙二醇水凝胶容易在体内缓慢降解。为了产生一种适合长期植入应用的聚乙二醇基水凝胶，该团队合成了一种结合了生物稳定性、灵活性和耐用性的水凝胶化学。聚醚氨基甲酸酯双丙烯酰胺(PEUDAm)含有在生理条件下耐水解的氨基甲酸酯和酰胺基团（图1）。除了生物稳定的聚乙二醇大分子外，该团队还合成了具有双齿氢键的小分子交联剂N-丙烯酰甘氨酰胺(NAGA)。使用带有混合头的双筒注射器将前体溶液作为类似物从双腔导管输送（图1）。离子型PEUDAm水凝胶依靠溶解在前体溶液中的盐类作为电荷载体，在连接到电源时产生电流。图1演示了通过将离子水凝胶连接到电池和发光二极管来产生电流。为了激活体内单个接触点以外的心肌，水凝胶的电导率必须高于心肌电导率，范围为0.1至6.0mS/cm。通过平台区的阻抗测量，离子凝胶的电导率为13.5±0.8ms/cm，而水凝胶对照组的电导率<0.1ms/cm。图2：猪冠状静脉注射电极的活体评价。A尸检证实水凝胶在前室间静脉(H1)和分支(H2)原位愈合。B注入水凝胶均匀度评价凝胶分数(粉红色圆圈)和膨胀率(绿色圆圈)。C植入4周后的宿主反应，使用注射部位近端、静脉中部的切片，以及来自左心室(LV)前壁交替截面的对照。D高灵敏度肌钙蛋白抽血测量和心脏超声心动图测量射血分数。
该研究将前体溶液注入猪前室间静脉（AIV），并表征了体内凝胶在静脉和支流中的形成和滞留(图2A)。移植的水凝胶表现出极好的段均一性，平衡溶胀率和凝胶分数在水凝胶长度(近端到远端)上的差异最小，表明凝胶的形成在整个静脉长度上是均匀的(图2B)。一旦水凝胶被注入静脉并连接到起搏设备，它将永久存在患者体内，因此，该研究进行了初步的安全性评估以确认静脉闭塞不会对动物造成急性不良影响，并评估宿主对凝胶的反应。在临床环境中，水凝胶将通过导管输送到静脉；然而，在最初的可行性研究中，为了进入静脉并输送水凝胶，进行了心外膜切开。在这种特殊情况下，水凝胶被注射到AIV并保留4周(n=3)，在心中静脉(MCV)注射并保留2周(n=1)。分别在注射后2周和4周切取并分析注射部位近端、邻近和远端的心肌组织切片，以评估心脏损伤和炎症的程度(图2C)。在组织病理学上没有心肌坏死的证据，也没有左室心肌受损的证据。所有部位均可观察到轻度的血管周围和间质纤维化，切开/注射部位附近有慢性心外膜炎(图2C)。水凝胶血管内可见慢性炎症反应，伴有异物巨细胞反应。这种反应立即延伸到血管周围的心肌。在紧邻血管周围的一些区域观察到了替代性纤维化。与基线成像(系列超声心动图)相比，四周时心肌收缩能力没有下降，也没有局部室壁运动异常的证据。整体QRS形态在注入AIV后4周和类似的注入MCV后2周也被保存。术前肌钙蛋白水平在17-121
ng/L之间，研究结束时无显著变化(MCV，2周：28-97 ng/L；AIV，4周：45-54 ng/L)，表明该水凝胶没有引起缺血或心肌坏死(图2D)。在4周后的尸检中，肺部没有血栓或其他不良事件的迹象，这表明用水凝胶完全闭塞不会带来血小板聚集或血栓的风险。图3：可注射水凝胶系统示意图。A水凝胶前体溶液使用双腔导管输送，以填充冠状动脉静脉和横跨心肌的支流，靠近疤痕组织。当两种水凝胶溶液混合在冠状静脉中时，氧化还原引发的交联会导致离子水凝胶的快速固化。B随后连接到起搏器导致离子水凝胶电极，从而增加了跨心肌的组织接触。C波前沿水凝胶电极激活心肌可减少除颤所需的能量。体表心电图D导联I在基线(窦性心律)和起搏时显示电活动。开发可注射水凝胶电极的基本假设是，它应该能够从心脏静脉起搏。拟议水凝胶电极的临床工作流程包括：使用双腔导管输送的水凝胶前体溶液填充冠状动脉静脉和横跨结疤组织附近心肌的支流，通过氧化还原引发的交联提供快速治愈的离子水凝胶(图3A)；随后连接到起搏器导致离子水凝胶电极提供更多跨心肌的组织接触(图3B)；沿水凝胶电极激活心肌的波阵面降低除颤所需的能量(图3C)。该团队在猪模型中测试了可注射水凝胶电极，以模拟临床部署。在5ms和10ms的脉冲宽度下，不同电极配置的捕获阈值没有显著差异。双因素方差分析显示，只有脉宽小于或等于1ms的捕获阈值存在显著差异。使用金属电极、水凝胶点或水凝胶线的心外膜起搏，产生了倒置的QRS形态，表明偏离正常传导（图3D）。在AIV中通过水凝胶起搏的QRS形态与窦性心律时的QRS相似，特别是在窦性心律和水凝胶介导的起搏之间，I、II和aVL导联的直立偏转，III和aVF导联的双相偏转，aVR的倒置偏转非常相似。使用金属电极的点起搏不会产生这样的形态相似之处。图4：猪消融模型的心脏电解剖标测研究。A AIV附近的心脏消融图像，消融病变形成的深度相当大。B点起搏消融前后心内膜电解剖标测，红色为早期起搏，蓝色为晚期起搏。点起搏位置用小白圈表示，病变区域用黑线虚线表示。图中显示了点起搏如何由于病变(棕色区域)周围的不同捕获和激活而导致折返回路(由橙色箭头表示)的发展。C消融后水凝胶起搏的心内膜电解剖标测，红色表示早期起搏，蓝色表示晚期起搏。水凝胶电极的位置用蓝线表示，病变区域用黑线表示。该研究在靠近AIV的猪心外膜上进行消融以扰乱自然传导并模拟疤痕心肌的情况。图4A通过尸体解剖显示消融后瘢痕形成的深度。点起搏显示消融后延迟的、不均匀的(局灶性)激活波前，这归因于消融病变的形成（图4B）。将水凝胶注入AIV并在AIV中固化，随后的电压标测证实水凝胶电极增加了组织激活区域（图4C）。此外，电解剖标测首次表明，在消融模型中，来自水凝胶的激活波前到达中层心肌和心内膜的时间比点起搏早得多。
综上所述，该研究开发了一种新的水凝胶电极，提出了一种新的可行的、最接近于自然传导、有可能消除致命的折返性心律失常并提供无痛除颤的起搏方式，为临床治疗提供了新思路。
Rodriguez-Rivera, G.J., Post, A., John, M.et al. Injectable hydrogel electrodes as conduction
highways to restore native pacing. Nat Commun 15, 64 (2024).
https://doi.org/10.1038/s41467-023-44419-0
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