基于目前临床上大型骨缺损修复的挑战，由于临界骨缺损骨自愈能力的限制，导致恢复时间延长和再生效果不理想。现有的解决方案，如金属植入物、同种异体移植和人工移植存在一些显著的缺陷，例如供体部位的限制、疾病传播的风险和次优的骨整合。高活性功能化骨类器官的构建为解决这一临床难题提供了新策略。骨类器官是基于生物活性材料构建并从干细胞或祖细胞定向分化而来的具有仿生空间特征的三维自我更新和自组织的微骨组织，它们在功能上与原生组织相似，为骨组织工程提供了新的解决方案。然而，由于骨类器官的构建的特殊性，一方面需要大尺寸的空间结构来满足硬骨组织的轮廓结构，另一方面需要有良好的力学性能来完成骨的运动支撑功能。骨类器官的发展一直面临着挑战。目前现阶段的骨类器官的构建存在小尺寸，与自然骨组织相比细胞外基质成分差异大，细胞单一，缺乏空间特征化，结构上没有达到骨的微观结构等问题。聚焦这些关键问题，研究人员通过设计全新的适用骨组织工程的生物墨水，利用数字光处理生物打印技术，精确复制骨组织复杂微观结构，然后在体内外长时间的定向培育，使之分化成含有多种骨髓细胞（血细胞、免疫细胞、血管内皮细胞、软骨细胞、成骨细胞，脂肪细胞和破骨细胞），力学性能良好（杨氏模量MPa级，接近于松质骨），空间拓扑结构类骨（疏松多孔的微纳结构）和大尺寸（厘米级）的功能性骨类器官。并将其应用于骨缺损模型的再生修复，显示出强大的修复能力。
图1. 合成的甲基丙烯酸明胶（GelMA）、GelMA/海藻酸甲基丙烯酸酯(GelMA/AlgMA)生物打印支架、GelMA/AlgMA/羟基磷灰石(GelMA/AlgMA/HAP)生物墨水及其相应支架的分析和评价图2. 生物打印负载BMSCs的GelMA、GelMA/AlgMA生物打印支架和GelMA/AlgMA/HAP骨类器官的生物相容性图3. 生物打印GelMA、GelMA/AlgMA生物打印支架和GelMA/AlgMA/HAP骨类器官促进体外成骨图4. GelMA、GelMA/AlgMA打印支架和GelMA/AlgMA/HAP骨类器官的体外自矿化图5. GelMA、GelMA/AlgMA生物打印支架和GelMA/AlgMA/HAP骨类器官促进体内成骨图6. GelMA、GelMA/AlgMA生物打印支架和GelMA/AlgMA/HAP骨类器官在体内具有多向细胞分化的功能图7. GelMA、GelMA/AlgMA生物打印支架和GelMA/AlgMA/HAP骨类器官体内的自矿化图8. GelMA、GelMA/AlgMA生物打印支架和GelMA/AlgMA/HAP骨类器官的多细胞结构和骨基质形成图9. 体内培养4周后，BMSCs在GelMA、GelMA/AlgMA生物打印支架和GelMA/AlgMA/HAP骨类器官的mRNA测序图10. 体内植入后4周和8周的Micro-CT和新骨形成的组织学评估图12. 生物打印支架和骨类器官的体内降解和细胞毒性的评估图13. GelMA、GelMA/AlgMA生物打印支架和GelMA/AlgMA/HAP骨类器官的优点和作用机理
本研究证明了在GelMA/AlgMA/HAP生物墨水中使用BMSCs成功地打印出大尺寸的3D骨组织。此生物墨水为包裹的BMSCs的高活性提供有利的环境，促进它们的活跃功能和自我矿化。在体内环境中，这些生物打印的骨类器官有效地指导成骨、矿化、细胞层形成、重塑，最终促进骨类器官的发展。与实际的骨组织，特别是松质骨相比，本研究构建的骨类器官具有类似松质骨的微米和纳米级多孔结构，具有明显的HAP晶相，实现全面的结构模拟。在力学性能方面，与目前的水凝胶构建物相比，本研究构建的骨类器官的机械强度提高三个数量级，达到GPa水平，与SD大鼠的皮质骨没有明显差异。此外，通过组织清除技术，本研究构建的骨类器官形成网状的血管腔。本研究强调3D生物打印在使用GelMA/AlgMA/HAP骨类器官创建功能化和简化的骨修复生活框架方面的潜力。通过认识和解决骨组织构建的独特要求和挑战，研究人员可以在选择合适的基质材料和生物墨水时做出明智的选择，最终打破骨组织工程和再生医学之间的界限。随着我们继续解决骨微环境的复杂性，未来可能会看到大尺寸、功能增强的骨类器官的设计，能够精确地调节干细胞行为的多个方面，促进生物材料在骨组织再生中的应用。
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202309875
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