生物材料凭借其独特的生物力学、生物源和生物电学特性，为构建与生物组织无缝融合、高度仿真的多功能生物界面提供了可能。在这些特性中，生物电子设备尤为关键，它们不仅在捕获生理信号、监测炎症作为诊断工具方面发挥着不可或缺的作用，而且能够通过生物调制实现精准的靶向治疗。然而，传统生物电子设备在与生物组织整合时面临着重重挑战，这主要源于它们与生物组织之间在机械、化学和生物属性上的差异。这种机械属性的不匹配往往导致界面不连续，进而影响到信号传输的保真度。尽管水凝胶作为电子和生物系统之间的桥梁，起到了中间层的作用，但在提供组织修复和调节所需的细胞功能方面仍显不足（如图1C所示）。因此，当现代生物电子设备被用于监测炎症时，其缺乏同时进行免疫调节的生物源能力成为了一个显著的限制。这一限制极大地限制了生物电子设备在应对复杂疾病方面的多功能性。为了拓展生物电子设备在组织修复和监测中的应用，迫切需要设计并开发出具有更高生物活性的界面。固有的生物系统，如细菌和哺乳动物细胞，天然地具备细胞信号的产生和传输能力，这些特性在炎症管理中极具潜力。然而，将这些生物实体有效地整合到生物电子设备中，仍然是一个充满挑战的任务。这主要是因为缺乏精确的控制机制，以及对外来细胞和宿主疾病之间复杂动态相互作用的深入理解。近日，芝加哥大学Bozhi Tian团队作者提出了活性生物集成电子平台，同时涵盖了生物源、生物机械和生物电学特性的能力。活性生物界面，包括生物电子布局和携带表皮葡萄球菌的水凝胶复合材料，使微生物-哺乳动物连接处的多模式信号传导成为可能。活性水凝胶的胞外成分是通过热释放天然产生的直链淀粉聚合物链而制备的，具有粘弹性，能够支持具有高活性的细菌。通过电生理记录和对皮肤电阻抗、体温和湿度的无线探测，能够实现微生物驱动的银屑病干预。图1具有生物活性界面的活性生物电子设备实现皮肤病的无线诊断和治疗。(A)示意图说明，生物电子设备可以实现信息收集、疾病诊断和治疗服务。(B)通过生物电子、水凝胶和细菌在三个关键维度之间的相互作用对集成活性生物电子功能至关重要。(1)生物聚合物提高了细菌的生存力。(2)细菌调节皮肤免疫环境。(3)生物电子设备通过电子传感从皮肤收集信息。(4)生物电子设备通过电刺激管理细菌的生物安全。(5)水凝胶封装有利于细菌的长期保存和存活。(6)活性水凝胶的粘弹性确保了与皮肤组织的稳定相互作用。(7)水凝胶的粘弹性便于从皮肤获取信息。(8)水凝胶的生物力学特性有助于生物危害管理。(9)水凝胶的皮肤粘附性提高了长期信息采集的能力。(C)与传统的生物电子界面相比，ABLE结合了生物电学、生物力学和生物源领域的功能。(D)照片显示各种ABLE的设备配置。比例尺：(I)2mm；(Ii)、(Iii)4mm；(Iv)、(V)、(Vi)3mm。(E)图片显示了ABLE生物电界面。刻度尺：(1)15mm；(2)3mm；(3)5mm。
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图2.具有生物源、生物力学和生物电功能的生物电子设备的活性生物界面的合理设计。(A)仿生物膜的天然成分，将明胶和淀粉作为蛋白质和多糖的聚合物，构建双网络水凝胶，即活性生物界面。(B)在各种多糖中，木薯淀粉对细菌活力的维持作用最强。(C)在凝胶化过程中，直链淀粉从淀粉颗粒内的无定形薄层中泄漏出来，提高了细菌的生存能力。(D)荧光图像显示了不同温度下热处理后淀粉颗粒的结构变化。(E)共聚焦显微镜成像显示表皮葡萄球菌在活性水凝胶基质中的分布。细菌用FM1-43(红色)染色，淀粉用8-amino-1,3,6-pyrenetrisulfonic
acid(蓝色)染色。(F)淀粉的凝胶化可促进细菌在活性水凝胶基质中存活至少4天。(G)细菌可以长期储存在水凝胶基质中，并通过隔夜培养使其恢复活力。(H)示意图和照片显示了用于sEMG 记录的活性水凝胶混合网状电子器件的结构配置。(I)空间强度图显示了大鼠腿部15个电通道的sEMG 活动。区域尺寸：16 mm(水平)×12.8 mm(垂直)。(J)金基生物电子生物界面的信噪比与活性水凝胶涂层的信噪比比较表明，活性水凝胶涂层的生物电子设备有助于电生理记录。
研究团队选择了一种水凝胶复合材料作为活性ABLE 生物界面的主要基质，因为它在生物力学和结构上与生物组织相似。研究团队将表皮葡萄球菌作为活性成分，因为它是人类皮肤菌群的一部分，可以调节皮肤细胞的生物活性。为了确保活性生物界面的功能，水凝胶基质必须支持细菌的生存能力，具有与电子设备和生物组织连接的生物电和生物机械能力。在构思促进表皮葡萄球菌长期存活的水凝胶基质时，研究团队深受自然生物膜的启发，这些生物膜不仅有助于细菌的存活，还能调节细菌群落。为了模拟这些生物膜的主要成分——蛋白质基质和胞外多糖，研究团队巧妙地利用蛋白质和多糖聚合物的双重网络，构建了一种生物相容性极佳的水凝胶基质（如图2A所示）。在众多材料中，明胶因其天然来源和卓越的水凝胶形成能力脱颖而出，成为主要的蛋白质基质选择。与聚丙烯酰胺等合成水凝胶相比，明胶不仅表现出更高的生物相容性，还为细菌的菌落生长提供了一个近似自然的环境。在寻找最佳的多糖成分时，作者研究团队深入探索了一个包含多种生物和合成聚合物的材料库。经过严格的筛选，木薯淀粉因其出色的支持表皮葡萄球菌生存的能力而被选定（如图2B和C所示）。为了进一步提升其性能，研究团队运用了加热-冷却循环技术，实现了淀粉的凝胶化和回生过程。这一过程有效降低了淀粉的结晶度，改变了其颗粒形态，并使直链淀粉得以充分暴露（如图2D所示）。当淀粉与水结合后，这些暴露的直链淀粉形成了一个与细菌相互作用的生物相容网络（如图2C和E所示）。这一创新设计显著延长了水凝胶基质中细菌的存活时间（如图2F所示），至少可达4天之久。此外，这种蛋白质-多糖水凝胶不仅具有出色的封装和固定化细菌的能力（如图2E所示），还具备强大的实用性和稳定性。冷冻干燥的活性水凝胶在−80°C条件下可保存长达30天。更令人振奋的是，即使在储存过程中细菌活力有所下降，通过简单的室温下再水化，其活力也能迅速恢复至甚至超过初始水平。这一特性，结合水凝胶与电子设备的出色兼容性（如图1B中的item 5和图2G所示），为水凝胶的工业化和分销带来了巨大的潜力。图3.ABLE用于电生理信号记录，银屑病诊断及治疗。(A)诊断和治疗银屑病的功能示意图。(B)用于心电记录的活性水凝胶混合网状电子器件的结构配置示意图及照片。(C)典型的六导联心电图信号显示I、II、III、aVL、aVR和aVF导联的心率。(D)与对照组相比，银屑病样皮肤的心电记录中的信噪比更低。(E)基于FPCB的ABLE结构配置示意图。(F)用于皮肤监测和活性水凝胶调制的无线生物电子电路图。(G)第0天和第4天的代表性照片显示ABLE能够治疗银屑病。(H)使用ABLE测量银屑病皮肤损伤的阻抗，表明康复进展。结果与银屑病严重程度指数(PSI)相一致。(I)消毒电极可在30分钟内通过3.5V直流电压对活水凝胶进行消毒。
作者精心研制了一种配备旋涂活体界面的网状电子器件，专门用于六导联表面心电图（SECG）记录（如图1B中的item 3和图3B所示）。当此装置连接至健康小鼠的胸区时，它能够稳定地捕获六导联ECG信号（I、II、III、aVL、aVR和aVF），平均信噪比（SNR）高达18.97dB（如图3C所示）。然而，在患有银屑病症状的小鼠中（如图3D），ABLE记录的SNR显著降低至7.96dB，这主要归因于银屑病样皮肤的增厚。这一电生理信号的变化为皮肤病的检测提供了宝贵的定性信息。为了探索ABLE在实时监测、治疗以及主动电路控制方面的潜力，研究团队设计了一款无源、无线的柔性印刷电路板（FPCB）。这款基于FPCB的ABLE不仅实现了水凝胶、细菌与电子设备三者之间的全面互动（如图1B中的item 3和图3E所示），还具备无线能量采集和数据传输的功能。它能够通过皮肤阻抗、湿度和温度传感来实时监测疾病进展，并根据需要执行细菌消毒（如图3F所示）。FPCB板的高度灵活性使其能够弯曲并紧密贴合皮肤，从而有效发挥作用。它集成了近场通信转发器（RF430FRL152H），用于射频（RF）能量采集和无线数据传输。为了全面监测炎症皮肤状况，FPCB还集成了阻抗传感器电路以及商业化的温度和湿度数字传感器（SHT4x）。SHT4x传感器通过I2C协议与NFC应答器相连（如图3F所示），确保所获取的传感数据能够被无线传输并远程分析，以监控疾病恢复进度并为细菌调制提供信息。尽管在生物电子界面中应用活性水凝胶显著提升了疾病管理的生物活性，但表皮葡萄球菌在皮肤上的繁殖和定居可能导致感染和毒力因子的发展。此外，家庭环境中通常缺乏适当的生物危害容器来安全处理细菌素材料。因此，作者的FPCB特别设计了两个带有触发器的调制电极，用于在需要时提供电流进行终端消毒（如图1B中的4和8所示）。通过将FPCB电路与ABLE设计相结合，作者成功地将疾病监测与无药物皮肤细胞调制的治疗方案融为一体（如图3G所示）。在恢复过程中，ABLE记录的阻抗变化与小鼠皮肤在4天内的银屑病严重程度指数（PSI）保持一致（如图3H所示）。更值得一提的是，在完成治疗后，位于水凝胶中的两个消毒电极将直流电输送到活性水凝胶界面，进行30分钟的消毒处理。这一过程有效地消除了活性界面内的细菌（如图3I所示），大大降低了与活性水凝胶相关的生物危害风险。
综上所述，该工作报道的活性生物集成活性电子技术（ABLE）是一种具有革命性意义的技术，它在生物电子界面设计、多模态信号传导、实时监测与诊断以及精准治疗等方面展现出了巨大的优势。尽管ABLE平台在炎症管理中展现出了巨大的潜力，但其在实际应用中仍面临一些挑战。首先，如何确保生物电子界面的稳定性和安全性是一个亟待解决的问题。其次，如何进一步提高ABLE平台的监测和治疗效果也是一个需要深入研究的课题。展望未来，随着科技的不断发展，ABLE平台有望在更多领域得到应用。例如，在神经科学领域，ABLE平台可以用于实时监测神经元活动，为神经疾病的治疗提供新的手段；在再生医学领域，ABLE平台可以用于促进组织再生和修复，为创伤修复和器官移植等领域带来新的突破。
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