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心肌梗死治疗的主要目标是减少心肌损伤、恢复正常心功能，防止心力衰竭。早期治疗的首要目的是减少心肌细胞的凋亡【1】。凋亡的特征包括半胱天冬酶的激活、ROS的过量产生、DNA断裂和线粒体功能障碍，在心肌梗死进展中扮演关键角色【2】。各种治疗干预措施，如再灌注策略和药物，可促进细胞存活和限制凋亡。然而，仅抑制凋亡可能难以全面改善心肌梗死后的收缩功能障碍，因为存活的心肌细胞可能对各种非致命损伤做出适应反应，导致存活但功能受损的心肌细胞增多【3，4】。心肌梗死晚期常见不良心室重构，包括纤维化、肥厚和心室几何形状改变，这一重塑过程会影响心肌的收缩能力并增加心力衰竭风险。目前，晚期治疗主要侧重于增强心肌收缩力和预防不良重构【5】。增强心肌收缩力方面的策略显示了一定希望，包括使用正性肌力药物或针对收缩蛋白的基因治疗方法【6】。然而，治疗的挑战在于长期使用正性肌力药物可导致死亡率增加，可能是由于其促进心肌细胞死亡或不良重塑的原因【7】。在维持细胞健康的前提下如何平衡心肌收缩的优化仍面临挑战。结合早期抗凋亡与晚期调节心肌收缩力治疗或许可为心肌梗死的长期修复提供新思路。近日，南方医科大学邱小忠教授团队和侯鸿浩教授团队合作在Nature Communications上发表了一篇题目为Single
dose of intravenous miR199a-5p delivery targeting ischemic heart for long-term
repair of myocardial infarction的研究论文。研究结果显示，在心肌梗死大鼠中，miR-199a-5p具有双重保护作用：一方面通过靶向AGTR1维持线粒体稳态以减少心肌梗死后的氧化损伤；另一方面，通过靶向MARK4调控心肌细胞微管蛋白酪氨酸化水平，从而影响心肌收缩力。为利用miR-199a-5p的双重保护性，研究团队构建了靶向缺血性心肌组织并长期稳定释放miR-199a-5p的P-MSN/miR199a-5p纳米颗粒。通过静脉注射P-MSN/miR199a-5p纳米颗粒，可减轻心肌梗死引起的心肌损伤，从而保护心功能。 在这项研究中，研究人员首先利用GEO公共数据库筛选出心肌梗死发生8周内表达量稳定变化的miRNA，构建大鼠心梗模型，验证miR199a-5p在血液和梗死区心脏中均表达下调。且在扩张型心肌病(DCM)和法洛四联症(TOF)患者的血液中，miR199a-5p表达相较于正常患者降低，提示miR199a-5p的调控在多种心脏疾病的病理生理过程中发挥作用。针对这一发现，研究人员在心肌梗死模型中验证了miR199a-5p的长期改善心功能效果，发现单次注射miR199a-5p可在心肌梗死后长达12个月的时间内对心功能提供持久的保护作用。机制学研究显示，miR199a-5p可同时靶向AGTR1和MARK4，通过结合它们的mRNA
3’非编码区，抑制AGTR1和MARK4的蛋白表达。在作用机制上，miR199a-5p通过抑制AGTR1来抑制NOX4过度产生的ROS，以维持线粒体稳态，从而减少心肌细胞凋亡。同时，miR199a-5p通过调控MARK4影响VASH2的表达，改变微管蛋白去酪氨酸化水平，并进一步调节心肌细胞的收缩力。基于以上结果，研究人员研发了一种基于miRNA的递送系统，即P-MSN/miRNA纳米颗粒，用于缺血后心肌细胞的基因重编程，旨在增强心肌细胞的收缩能力并预防心肌细胞凋亡。在心肌梗死大鼠尾注射P-MSN/miR199a-5p纳米颗粒后，这些纳米颗粒聚集于心前区，并持续释放miR199a-5p以发挥生物学效应，显著减少心肌细胞的凋亡，改善梗死后的心肌收缩力和心功能。
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总之，本研究的亮点在于不仅确定了miR199a-5p可通过在不同阶段靶向两个不同的病理生理过程来保护心脏免受心肌梗死的损害，使其可作为长期改善心肌梗死预后的潜在治疗药物，并开发出靶向缺血心肌组织的P-MSN/miR199a-5p纳米递送系统，强调了P-MSN/miR199a-5p纳米颗粒作为递送策略的有效性。南方医科大学邱小忠教授和侯鸿浩教授为论文的共同通讯作者，南方医科大学基础医学院博士研究生陈宇为论文的第一作者。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41467-024-49901-x参考文献：
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