引言
植入物的异物反应是破坏生物材料和器械在体内长期功能和可靠性的最关键因素之一，特别是由于异物反应在植入物和目标组织之间形成的纤维囊，因为其形成了机械、电气、化学或光通信的屏障，所以它可能会极大地损害植入物的功效。传统的非粘性植入物通常不能与组织表面形成适形整合，并吸引炎症细胞浸润到非粘性植入物-组织界面。随后，纤维囊在无黏附的植入物-组织界面上形成。为了减少纤维囊在植入物-组织界面处的形成，人们已经开发了各种方法，包括药物洗脱涂层、亲水性涂层或两性离子聚合物涂层、活性表面和控制植入物的刚度等。然而，尽管最近取得了进展，但缓解植入生物材料和设备的纤维囊形成仍然是该领域的一个持续挑战。
过程
赵选贺教授团队提出粘合界面不仅可以提供种植体与目标组织的机械整合，还可以防止在种植体-组织界面形成可观察到的纤维囊。黏附种植体与组织表面之间的适形界面整合可以减少炎症细胞(如中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞)进入黏附种植体-组织界面的浸润水平，从而导致胶原沉积水平降低，纤维囊形成水平降低。团队拟制备由模拟装置(聚氨酯)和粘合层组成的粘合植入物，该粘合层由共价交联聚(丙烯酸)n -羟基琥珀酰亚胺酯和物理交联聚(乙烯醇)之间的互穿网络组成(图1)，其能够提供种植体与湿组织高度适形和稳定的整合。
在大鼠模型中，将黏附和非黏附植入物植入不同器官的表面，包括腹壁、结肠、胃、肺和心脏等，宏观观察显示，黏附和非黏附植入物在器官表面的植入部位保持稳定。为了分析粘接性和非粘接性种植体的异物反应和纤维囊形成，团队对不同器官的原生组织、粘接性种植体和非粘接性种植体进行了组织学分析，评估表明，粘接性种植物与器官表面形成适性整合并且在不同器官植入后84天内未观察到纤维囊的形成(图2)。此外，黏附种植体-组织界面的透射电子显微照片显示，在植入后28天，黏附层与间皮胶原层在亚细胞尺度上保持高度适形整合。相比之下，非黏附种植体在所有器官的种植体-组织界面上都形成了大量纤维囊，黏附种植体的模拟装置-腔界面也会形成纤维囊(图3)。
为了研究缝线诱导的组织损伤的潜在影响，团队将缝线引入到黏附种植体的角落，组织学分析显示缝合点有纤维化形成，但完整的粘接性种植体-组织界面未观察到纤维化囊的形成，进一步证实了粘接界面是防止纤维囊形成的必要条件(图4)。
为了研究不同成分和性能的粘接界面的影响，团队用壳聚糖基粘接界面代替了聚乙烯醇基粘接界面。与基于聚乙烯醇的粘合剂界面相比，基于壳聚糖的粘合剂界面具有不同的组成，但其粘合性能相当。组织学分析显示，在植入后第14天，壳聚糖基黏附界面未观察到纤维囊的形成，但，使用Coseal和Tisseel等市售组织粘合剂粘附在腹壁表面的植入物在植入后14天显示出纤维囊的实质性形成，这可能是由于市售组织粘合剂在体内与组织表面的长期粘附不稳定(图5)。
团队还对材料的异物反应进行了一系列表征，包括体外蛋白质吸附实验、免疫荧光分析、定量PCR (qPCR)、Luminex定量和RNA测序等。对于荧光标记的白蛋白和纤维蛋白原，非粘附的植入物-底物界面(P < 0.0001)，证明了粘附界面防止蛋白质吸附的能力；对于免疫细胞在种植体-组织界面的浸润情况的研究，免疫荧光图像显示，黏附的种植体-组织界面处的胶原层细胞数量明显少于非黏附的种植体-组织界面处的成纤维细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和T细胞；分别使用qPCR分析和Luminex定量分析免疫细胞相关基因和细胞因子，结果表明在植入后第3天，与未粘附的种植体-组织界面相比，大多数黏附物种植体-组织界面的免疫基因转录物的水平相似或显着降低，且Nos2在粘接剂中的表达水平明显高于非粘接剂的种植体-组织界面，到植入后第7天，与非粘附种植体-组织界面相比，粘附种植体-组织界面中包括Nos2在内的所有免疫细胞相关基因的表达水平显著降低。
在植入后第3天和第14天团队对黏附和非黏附植入物的植入物-腹壁界面进行了大量RNA测序，植入后第3天，与非黏附的种植体-组织界面相比，黏附的差异基因表达分析显示，有40个基因下调、33个基因上调，干扰素产生和横纹肌组织发育的调控在非黏附的种植体-组织界面中富集，表明炎症和纤维化过程，而细胞增殖和生长过程在黏附的种植体-组织界面中富集；植入后第14天，与非粘附种植体-组织界面相比，粘附种植体-组织界面有357个基因下调、156个基因上调，非黏附的种植体-组织界面高度富集纤维化相关过程，如肌肉细胞分化、肌原纤维组装和肌肉结构发育，而黏附的种植体-组织界面则富集脉管系统形成、神经发生和增殖，这些结果再次表明，与非胶粘性种植体-组织界面相比，胶粘性种植体-组织界面的炎症反应减少，炎症迅速消退。
在免疫活性C57BL/6小鼠和HuCD34-NCG人源化小鼠的腹壁表面植入了黏附和非黏附的植入物，组织学分析显示，在C57BL/6和HuCD34-NCG小鼠模型中，黏附的种植体-组织界面未形成可观察到的纤维囊，与植入后28天的天然组织相当。相比之下，在两种模型中，无黏附的种植体-组织界面显示纤维囊的大量形成；在猪模型中植入了黏附和非黏附的植入物，组织学分析显示，在植入腹壁后第7天，黏附种植体与组织表面形成适形整合，在种植体-组织界面上未观察到纤维囊的形成。相比之下，非粘性种植体-组织界面显示纤维囊的大量形成，与啮齿动物模型中的观察结果一致。
为了探索黏附抗纤维化界面的潜在效用，我们在大鼠模型中展示了具有黏附界面的可植入电极84天的长期体内电生理记录和刺激(图6)。宏观观察表明，在体内植入84天后，具有粘附界面的电极与心脏保持稳定的结合，未观察到纤维囊的形成；而带有非粘附界面的电极显示被厚纤维包膜包裹并与心外膜表面物理分离，记录的r波振幅则随着时间的推移而大幅下降。对于非粘附界面电极的电物理刺激，在植入后第7天成功实现心脏起搏所需的最小刺激电流脉冲幅值逐渐增加，最终在植入后第14天无法实现心脏起搏；相比之下，具有粘附界面的电极在起搏时表现出一致的最小刺激电流脉冲幅度。
总结
参考文献：
Wu, Jingjing et al. “Adhesive anti-fibrotic interfaces on diverse organs.” Nature vol. 630,8016 (2024): 360-367. doi:10.1038/s41586-024-07426-9
