程书权教授：艾米替诺福韦能否成为下一个阻断母婴传播的新药？

健康 2025-01-04 18:03 北京

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作者：桂林市传染病医院肝病科程书权

编者按

老一代抗HBV感染药物拉米夫定、替比夫定因抑制HBV DNA能力较弱、耐药屏障过低、易耐药等因素影响后续治疗及患者预后，目前已逐渐淡出“江湖”，基本处于“退役”状态，临床亟需更多优质高效、母婴安全的新一代药物。

随着2024年美国母胎医学会（SMFM）发布的《孕期乙肝指南》将富马酸丙酚替诺福韦（TAF）纳入慢性乙型肝炎（CHB）孕妇的用药目录，作为HBV母婴传播阻断的孕期一线口服核苷（酸）类似物（NAs）之后，我国2024年更新的《慢性乙型肝炎母婴阻断指南》亦首次将TAF纳入母婴阻断的口服用药。尽管如此，当前适合作为母婴阻断的药物依然“势单力薄”，仅富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）、TAF两种。由此，人们不禁猜测：作为替诺福韦（TFV）系列中的另一个“小字辈”——艾米替诺福韦（TMF），临床效果和药代动力学与TAF不相伯仲，是否有望成为下一匹“黑马”，晋级为新的母婴阻断一线用药？本文结合目前的最新研究进展，为大家详加介绍。

与众不同的TMF

刚刚崛起的首个国产第二代TFV家族新成员TMF于2021年6月在国内被批准上市。与TDF和TAF类似，作为TFV的前体物质，TMF通过进一步优化结构，在原TAF的基础上再次甲基化，较TAF分子结构新增一个甲基，进一步提高了脂溶性，加快了细胞膜的透过速率。如此一来，TMF一方面能在血浆中保持更高的稳定性，另一方面能在靶细胞中更迅速地活化，更容易释放出游离的TFV从而发挥抗HBV作用。

从药代动力学与建模数据分析的结果来看，只有20%的TDF能经肠道吸收进入血液，数分钟内便在血浆中被迅速水解为TFV，但仅有少量的TFV能进入肝细胞中；甲基化为TAF，约有40%能经肠道吸收入血；相较于TAF，TMF经肠道吸收入血的比例能提升到60%，且有更多的TMF原型药被动扩散入靶细胞，进一步提升了在肝细胞内被活化为活性成分的物质二磷酸替诺福韦（TFV-DP）浓度，能达到300 mg/片含量TDF的6.4倍。因此，从TDF、TAF到TMF，其实都是在靶向性、药效、不良反应上做文章，三者都在一步步提高药物的靶向性，降低骨、肾毒性。

TMF较TDF更容易透过肝细胞膜，然后通过肝细胞内羧酸酯酶和组织蛋白酶A的作用，再代谢为TFV-DP，后者通过与天然底物5-三磷酸脱氧腺苷竞争，并在与HBV DNA整合后终止HBV的DNA链，从而降低HBV逆转录酶活性，抑制HBV复制。因TMF具有血药浓度更加稳定且不通过肾脏代谢，对钙、磷无影响的优势，从而极大地降低了在人体外周血液中的TFV的暴露剂量，使药物对泌尿系统尤其是肾脏的毒性作用以及对骨骼代谢的不良影响减少，具有更高的安全性。

Ⅲ期临床研究提示，TMF与TDF不仅疗效等同，且改善肝功能和肝纤维化作用更优，在安全性方面则更明显优于TDF。一项基础研究以TDF、TAF和TMF三种已上市的TFV类药物为探针，探讨前药结构、药代动力学特征、代谢激活、药理反应之间的关系。结果表明，在HBV阳性的Hep G2.2.15细胞中，TMF和TAF对HBV DNA复制的抑制作用显著强于TDF。用药9天后，TMF的抗HBV活性略强于TAF。在HBV转基因小鼠模型给药后的HBV下降期，亦观察到类似的结果。进一步分析表明，肠液稳定性决定了吸收部位TFV前药的实际量，肝/肠稳定性决定了前药在循环中的维持量，此二者均影响TFV前药的口服生物利用度。

TMF已具有的治疗优势

近两年陆续发表与披露的研究数据显示，TMF的疗效和安全性明显优于第一代的TDF。具体表现为以下几点。

（1）提高CHB抗HBV应答率：2024年AASLD会议，上海交通大学附属瑞金医院在国际上首次披露了一项针对ALT正常的CHB进行的大规模、多中心、随机对照试验。该研究探讨了TMF疗效和安全性，纳入了197例受试者。结果显示，TMF能显著提高患者的病毒学应答率，有效降低HBV DNA、HBsAg及ALT水平，且在血肌酐、肾小球滤过率、骨转换标志物、血脂和血磷水平变化方面均有良好的安全性。

郑州大学第一附属医院最新发表的另一项比较TMF和TAF治疗CHB者的真实世界研究，纳入2021年1月至2023年12月间的440例患者，以治疗48周时患者HBV DNA转阴率（＜20 IU/mL）、ALT正常率、肾功能和血脂水平为主、次结局。疗程结束时，除两组HBV DNA阴转率分别为81.9%、84.5%无差异外；ALT复常率（83.8%、75.0%）和HBeAg血清转化率（22.0%、15.6%）差异均有统计学意义。在安全性方面，未见严重不良事件，亦无因此而停止治疗者。两组肾功能、肾小管功能指标、血脂指标差异均无统计学意义。因此，目前建议有骨代谢疾病或潜在的肾病风险的患者可以优先考虑选择使用TMF治疗。

另一项研究比较了TMF和TAF治疗48周对CHB者的疗效和安全性，共纳入215例受试者，分为TMF（106例）和TAF（109例）两组。观察完全病毒学应答（CVR）、HBV DNA转阴率、ALT正常化率及肾功能参数和血脂谱。结果显示，24周、48周时，TMF组CVR发生率分别为53.57%、78.57%，TAF组为48.31%、78.65%，两组低病毒血症（LLV）患者的CVR率、ALT正常化率、肾脏安全性均相似，差异无统计学意义。但TAF组的总胆固醇（TC）水平显著增加，TMF组则与之相反。在肝硬化患者中，两组均表现出相当的CVR和ALT正常化率及肾安全性。然而，与TMF组相比，48周时TAF组的纤维化评分显著降低。

（2）增加骨、肾安全性：一项CHB应用TDF与TMF的比对研究，患者被按照2：1分配接受25mg的TMF或300mg的TDF联合匹配安慰剂，持续96周观察，对安全性进行的全面评估，重点关注骨骼、肾脏和代谢参数结果亦显示，TMF疗效与TDF相当，而肾、骨代谢参数明显为优。国内发表的另一项随机双盲非劣效的多中心临床研究中，1005例受试者以2:1的比例随机分配至TMF试验组或TDF对照组，观察治疗第48周时HBVDNA<20 IU/ml的受试者比例，同时评价骨密度和血肌酐变化。结果显示：在HBeAg阳性患者，试验组HBVDNA<20 IU/ml比例为52.8%；HBeAg阴性者，试验组血清HBVDNA<20 IU/ml比例为90.2%，均非劣于对照组，达到了主要疗效终点；无论HBeAg是阳性还是阴性，试验组ALT复常率均高于对照组；在HBeAg阳性患者中，试验组肝纤维化指标（FIB-4指数）的改善显著高于对照组；试验组腰椎和髋部骨密度自基线的百分比变化均显著小于对照组（P<0.001）；试验组的血清肌酐平均升高幅度显著低于对照组（P<0.05）。这一研究提示，TMF与TDF的抗病毒疗效相同但同时具有更好的改善肝功和肝纤维化作用，且安全性更优。

（3）HBV相关肝硬化：一项关于TMF和TAF治疗HBV相关的失代偿期肝硬化（HBV-DC）者，共纳入98例进入临床研究，于治48周期间评估两组的病毒学和血清学反应、肝肾功能以及血脂变化，两组达到SVR的比例分别为85.7%和90.7%,64.3%和79.1%的患者纤维化评分至少提高了2分，血肌酐、肾小球滤过率或TC则无显著性差异。另据2024年12月徐州医科大学附属医院最新发表的一项关于TMF治疗HBV-DC者的研究，共纳入98例，其中TMF组45例，TAF组53例。通过评估二者在初次HBV-DC者中的疗效和安全性，观察两组治疗48周后的病毒学、血清学应答、肝肾功能及血脂变化。结果两组获得CVR者为85.7%、90.7%；ALT复常率76.0%、79.4%；纤维化评分改善≥2分者64.3%、79.1%，均无统计学差异。在安全性方面，两组间的血肌酐、肾小球滤过率、TC无显著变化。胱抑素C在TMF组保持稳定，TAF组随时间增加。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）在TMF组稳定，在TAF组显著升高。

（4）增加TDF经治者的疗效：一项观察TMF在CHB患者中延长或转换的安全性的多中心、随机对照研究，在既往接受TMF或TDF治疗96周者中，观察了96~144周序贯TMF治疗的安全性。入组者接受延长或转换TMF继续治疗48周。评估了肾脏、骨骼、新陈代谢、体重等的安全性特征，第144周时，初始TMF组666例，应用TDF后改用TMF组336例，由TDF转换为TMF的受试者中，肾小球滤过率和肌酐清除率均增加，同时，改用TMF者还导致髋部的骨密度增加了0.75%，脊柱的骨密度增加了1.41%。TC、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和体重指数升高者，改用TMF后亦有明显下降。第144周时HBV DNA＜20 IU/mL的比例分别为86.2%、83.3%，基线HBV DNA水平≥8log10 IU/mL者阴转率为78.1%、73.8%，两组均未检测到耐药。在HBeAg消失和血清转换率方面，两组从第96~144周均进一步增加，每组3年累积HBeAg阴转率约为35%。对TDF转换为TMF者，ALT正常化率进一步增加（11.4%），同时纤维化评分变好。研究者认为TDF改用TMF治疗可能实现更高的病毒学、血清学和生化反应率，改善肝纤维化结局。

（5）控制高病毒血症：一项研究通过前瞻性探讨了应用一线NAs反应不完全的高病毒血症HBeAg阳性CHB者的治疗策略。该研究纳入了经恩替卡韦（ETV）或TDF治疗48周以上的受试者，当HBV DNA仍然阳性时，改用TMF或TAF治疗，并将其分为2组。用药24~48周后评估疗效。两组分别有30例和26例完成了24周随访，18例和12例完成了48周随访。两组基线HBV DNA、HBsAg和HBeAg水平无差异。结果显示，治疗24周时，TMF组63.33%出现HBV DNA阴转，TAF组53.85%阴转。治疗48周时，TMF组83.33%、TAF组58.33%HBV DNA阴性。研究者认为TMF可有效挽救应用一线NAs效果不佳的高病毒血症。TMF组ALT正常化和肾脏安全性特征与TAF组相似，但TAF组TC水平显著增加，而TMF组则无变化。

（6）挽救NAs经治者的LLV：在既往CHB应用ETV、TDF、TAF等药物治疗期间，积淀了相当数量的LLV，致使肝硬化和原发性肝癌（HCC）的风险增加。对此，TMF展现出明显优势（LLV定义为在接受抗HBV治疗48周后，血清HBV DNA水平持续或间歇性被检测到，但低于2 000 IU/mL）。

在2024年12月举行的“第十六届慢性病毒性肝炎抗病毒治疗难点和热点学术会议”上，四川大学华西医院展示的一项关于ETV或TAF治疗出现LLV的患者转换为TMF进行挽救治疗的研究显示，与其他同类药物相比，TMF表现出多项潜在优势，如更高的活性代谢产物水平、更优的细胞膜通透性和更强的体外抗病毒效力，这些特性为其在CHB治疗中的有效性提供了坚实的基础。

该研究严格纳入了73例NAs治疗后出现的LLV患者，改用TM6个月后，约70%者达到了CVR，12个月时上升至74%。在HBeAg阴性者中，ETV组换用TMF6个月和12个月后的CVR率分别为84.6%和92.3%，而TAF组分别为71.4%和85.7%；在HBeAg阳性者中，ETV组在两个阶段的应答率均为66.7%，而TAF组分别为41.7%和33.3%。

这些数据表明，TMF对不同状态的患者均能展现出卓越的病毒抑制作用，全面提高了病毒学应答水平。TMF治疗12个月后，尿β2微球蛋白异常率为16.4%，血磷低于正常值下限的比例为19.2%。亚组分析显示，ETV组中仅有6.4%的患者出现尿β2微球蛋白异常，而TAF组为34.6%；在血磷降低方面，ETV组为4.3%，TAF组为46.2%。表明ETV治疗的患者换用TMF治疗的耐受性更好，肾小管损害的风险和程度更低。12月后TC、甘油三酯（TG）、HDL-C及LDL-C水平变化均无统计学意义。亚组分析显示，从TAF换用TMF治疗者中，TC和LDL-C水平异常比例明显高于从ETV换用组，进一步证明ETV治疗的患者换用TMF治疗在维持血脂稳定性方面的优势。

当然，作为一项回顾性研究，此项研究证据等级相对较低，可能存在偏倚风险；其次，样本量较小，可能影响结果的稳定性和可靠性；最后，由于缺乏长期随访数据，目前无法全面评估TMF对患者远期预后的影响。故未来需开展更多临床研究以进一步验证TMF的疗效和安全性。

对血脂的影响

既往的小样本研究认为，TMF对血脂代谢有一定负面影响，故药品说明书中采纳了此研究结论，建议用药期间注意监测。2024年AASLD新发布的一项针对长期使用TMF是否会影响血脂的真实世界的前瞻性研究，共纳入209例应用TMF治疗的CHB患者，分析TC、TG、HDL-C和LDL-C等血脂指标，评估TMF对血脂的影响，在中位随访370（304~452）天后的血脂指标水平发现，TMF治疗前、后血脂谱未发生显著变化，在一年的抗病毒治疗随访期间，TMF未显示出显著的升高血脂作用。

潜在副作用

虽然已发表的研究数据显示，TMF在肾脏方面的安全性优于TDF，且目前披露的研究均表明这种风险相对较低，但由于CHB的治疗需要长期坚持，因此对服药者未来可能对肾功能的负面影响依然需要关注。在使TMF过程中，宜密切监测肝、肾功能、电解质、内分泌、骨密度等指标，以期尽量减少潜在的不良反应发生风险。部分孕妇服药后可能出现胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻等，可影响孕妇的食欲和营养摄入。少数用药者还有可能出现头痛、头晕等神经系统症状，不过通常较轻微或为一过性，于继续用药过程中逐渐消失。TMF的服用不宜突然中断，以免病毒反弹或诱发肝功能异常。

限制TMF成为新一代母婴阻断药物的瓶颈

TMF的诸多优势表明其适合作为长期抗病毒药物，一经上市便很快进入我国2022版《慢性乙型肝炎防治指南》，成为一线抗HBV药物。未来可望成为新的高效阻断CHB母婴传播药物。TDF本身属于妊娠安全的B级药物，TMF作为TDF的改良版，意味着在孕妇中使用的相对安全级别亦可能较高，尤其减少了对骨和肾脏的不良影响，在母婴阻断的用药安全方面亦为一大靓点。只是因为临床应用TMF时日尚短，迄今还未发表足够安全的临床支撑数据，尤其关于妊娠的数据仅有少数案例，目前其用于母婴阻断的大规模临床试验尚在进行中，未形成明确的确论性结论。因此在2024年之前发布的各大指南和专家共识中，均审慎建议：“在备孕或怀孕期间，如母体若确需使用TMF，建议接受专科医生指导，并充分考虑潜在的风险和获益”。

从已有的信息看，理论上可通过降低母体内的HBV DNA载量来大幅度减少母婴传播风险，在有效性方面虽毋庸置疑，如果作为阻断用药则需进一步充分评估其安全性。鉴于目前已发表的研究数据，TMF作为适合的母婴阻断药物在疗效和安全性这两个方面的主要要件已基本齐备，结果似乎已呼之欲出，距此目标就差了最后一线或临门一脚，但因为“过于年轻”、“涉世未深”的缘故，临床和基础研究发表的数据积累较少且样本数量偏小，故尔目前尚未被各大指南和专家共识的接纳。另外，母婴阻断不同于普通CHB治疗的差异还在于，用以阻断的抗病毒药物在乳汁中的分泌情况和对哺乳期儿童的后续影响，理论上，最好的阻断药物应该在乳汁中零分泌，以期能够完全避免“妈妈吃药，子代受过”的弊端，惜迄今尚无如此理想的妊娠A级安全药物。目前TFV家族的三种制剂在乳汁中的分泌情况，均缺乏大样本系统观察与研究报告。但今年更新的《慢性乙型肝炎母婴阻断指南》已经开了个好头，将TAF作为新成员首次纳入，预示着与TAF各方面情况均类似或偏优的TMF，被“转正”的时日已为期不远。

总之，与TAF不相伯仲的TMF，作为母婴阻断药物的要件，TMF在疗效和安全性方面已完全具备，唯在应用数据的研究样本和多样性经验中稍显不足。可以预见，随着现代井喷式的研究数据发表的大背景的到来，在未来的2~3年内，一旦有了强有力的支撑数据，TMF这匹黑马距接踵而至的再创辉煌时日为期不远，有望很快被国内外的各大指南与专家共识纳入HBV感染者母婴传播的阻断新用途之中，为更好切断HBV的母婴传染增添新动力。

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（来源：《国际肝病》编辑部）

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