优先预发表丨陈姝延/尤红：基于CR-HepB的中国慢性乙型肝炎患者血清HBsAg水平分布特征

健康 2025-01-04 18:03 北京

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引用本文

陈姝延,单姗,孔媛媛,徐小倩,王皓,吴晓宁,周家玲,王冰琼,孟彤彤,张梦阳,贾继东,孙亚朦,尤红. 基于CR-HepB的中国慢性乙型肝炎患者血清HBsAg水平分布特征[J]. 中华肝脏病杂志,2024, 网络预发表.

DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20240723-00337

通信作者

尤红，首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心　消化健康全国重点实验室　国家消化系统疾病临床医学研究中心

摘要

目的

探索国内初治和经治慢性乙型肝炎（CHB）患者HBsAg水平分布特征。

方法

数据来源于中国消除乙肝临床研究（CR-HepB）平台，纳入核苷（酸）类似物（NAs）初治和经治CHB患者，收集相关临床资料。分析两类人群的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）分布情况，以及不同年龄、不同抗病毒治疗时间的HBsAg水平分布情况。

结果

共纳入分析13 505例初治患者，6 390例经治患者。HBsAg<100、<500、<1500 IU/ml的初治患者比例为10.51%、28.47%、46.85%，对应经治患者比例为12.88%、9.84%、52.07%。HBsAg水平≥1 500、≥3000、≥8000 IU/ml的初治患者比例为53.15%、38.17%、15.62%，对应经治患者比例为47.93%、31.77%、10.39%。HBsAg水平随抗病毒治疗时间增加，呈现出逐渐降低的趋势。HBsAg<100 IU/ml的经治患者占比从治疗时长不足3年时的12.73%升高至治疗时长≥10年时的26.92%，而HBsAg水平≥3 000 IU/ml或≥8 000 IU/ml患者的比例分别从34.66%降低至23.08%、从12.19%降低5.77%。HBsAg<100、<500及<1500 IU/ml的患者比例随年龄增加而增加，而HBsAg≥1 500、≥3000及≥8000 IU/ml患者的分布占比则依次降低。

结论

我国NAs初治和经治CHB患者血清HBsAg水平分布情况，且随抗病毒治疗时间延长，HBsAg水平具有逐渐降低的趋势。

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）感染仍是全球重大公共卫生问题^[1,2,3]。根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）最新报道，2019年乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）新发感染150万，发生HBV相关死亡82万^[4]。我国作为HBV高流行国家之一，目前慢性HBV感染者高达7500万例，防控形势依然严峻^[5]。研究表明，乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）转阴与CHB患者的肝脏炎症缓解、纤维化改善以及肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）发生风险降低密切相关^[6,7,8,9]。基于此，临床治愈已成为当前国内外慢性乙型肝炎防治指南推荐的理想治疗目标^{[10,11,12,13,14,15]}。

近年来，国内外肝病学者围绕CHB临床治愈策略陆续开展了大量研究^{[16,17,18,19]}，以HBsAg水平为核心的临床治愈优势人群特征逐渐清晰。有研究提示，干扰素治疗前HBsAg<1500 IU/mL且乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）阴性的CHB患者是接受序贯聚乙二醇干扰素-α（pegylated interferon α，PEG-IFN-α）治疗实现临床治愈的优势人群，且若治疗24周时HBsAg达到200 IU/mL以下或下降超过1log10IU/mL，联合治疗48～96周后获得临床治愈的可能性更大^[11]。然而，目前我国乙型肝炎人群HBsAg水平分布特征尚不清楚。本研究旨在基于中国消除乙肝临床研究（ChinaRegistryofHepatitisB，CR-HepB）平台，明确国内CHB初治和经治人群HBsAg水平分布特征。此外，现有CR-HepB平台中干扰素（interferon，IFN）单药或联合核苷（酸）类似物[nucleos（t）ideanalogues，NAs]组乙型肝炎初治和经治患者占总体人群比例较低（均不足3%），为避免可能由样本量小而导致的选择偏倚。因此，本研究分析未纳入IFN单药或联合NAs组的乙型肝炎患者，而仅将NAs单药治疗的乙型肝炎初治和经治患者纳入分析。

资料与方法

1.研究对象：纳入患者来源为CR-HepB平台，登记时间范围为平台建立（2012年6月9日）至2024年4月11日。患者的纳入基本条件为HBsAg阳性超过6个月^[20,21]。本研究共登记15 229例入组时HBsAg阳性且具有抗病毒治疗资料的CHB患者。本研究通过了首都医科大学附属北京友谊医院医学伦理委员会批准（BJFH2014033），回顾性研究豁免患者知情同意。临床试验注册号为NCT03108794。

主要纳入标准：（1）年龄、性别不限；（2）HBsAg≥0.05IU/mL；（3）用药信息完整；（4）基本临床信息完整，包括人口学信息、血常规、肝功能、HBV病毒学、血清学指标、肝脏硬度值。主要排除标准：（1）合并丙型肝炎病毒和/或人类免疫缺陷病毒感染；（2）合并酒精性肝病、自身免疫性肝病等其他慢性肝病；（3）合并HCC或其他恶性肿瘤。

初治人群筛选流程：排除抗病毒治疗前HBsAg资料缺失（1336例）和IFN单药或联合NAs治疗（388例）的患者，最终纳入分析的初治NAs单药乙型肝炎患者共13505例。

经治人群筛选流程：排除抗病毒治疗后HBsAg数据缺失者（7301例）、抗病毒用药时长未超过6个月者（1410例）及IFN单药或联合NAs治疗（128例）的患者，最终纳入分析的经治NAs单药CHB患者共6390例。纳入分析本研究的患者流程图见图1。

2.收集临床资料：本研究提取了上述患者在CR-HepB平台中的人口学（年龄、性别）、NAs用药信息、HBsAg、HBVDNA水平、丙氨酸转氨酶（alanine transaminase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate transaminase，AST）、白蛋白（albumin，Alb）、总胆红素（totalbilirubin，TBil）、血小板计数（platelet，PLT）及肝脏硬度值资料，并计算AST和PLT比率指数（aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI）评分和纤维化-4指数（fibrosis-4，FIB-4）评分。

3.统计学方法：使用SPSS 27.0软件进行数据分析。计数资料采用百分比（%）表示。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（x¯±s）表示，符合非正态分布的计量资料用中位数及四分位间距[M（Q1，Q3）]表示。

结果

1.初治与经NAs治疗的CHB患者的临床特征及HBsAg水平分布：初治和经治人群的临床特征见表1，血清HBsAg水平分布情况见表2、图2。纳入分析的初治人群（n=13505）平均年龄（43.30±12.86）岁，男性占68.32%（9218/13492），HBVDNA水平为4.85（2.98，6.73）log₁₀ IU/mL，HBsAg水平为3.25（2.58，3.72）log₁₀IU/mL（表1）。其中，患者的HBsAg水平<100、<500、<1500 IU/mL占比分别为10.51%（1420/13 505）、28.47%（3845/13 505）、46.85%（6327/13 505）；血清HBsAg水平≥1500、≥3000及≥8000IU/ml的患者占比分别为53.15%（7178/13 505）、38.17%（5155/13 505）及15.62%（2109/13 505）。

纳入本研究的经治人群（n=6390）平均年龄为（41.98±12.03）岁，男性占比为68.20%（4352/6381）。患者使用的NAs药物种类包括恩替卡韦（49.36%，3154/6390）、阿德福韦酯（31.11%，1988/6390）、拉米夫定或替比夫定（15.98%，1021/6390）、富马酸替诺福韦酯（2.52%，161/6390）、富马酸丙酚替诺福韦（1.03%，66/6390）。经2.35年（随访时间中位数）NAs治疗后，血清HBVDNA和HBsAg中位水平为2.30（0，2.70）和3.14（2.55，3.58）log10 IU/ml（表1）。经治患者中，血清HBsAg水平<100、<500、及<1500 IU/ml者占比为12.88%（823/6390）、29.84%（1907/6390）及52.07%（3327/6390），HBsAg水平≥1500、≥3000及≥8000IU/ml的患者占比为47.93%（3063/6390）、31.77%（2030/6390）及10.39%（664/6390）。

2.CHB患者血清HBsAg水平在NAs治疗不同时长中的分布特征：在经治人群中，根据NAs治疗时长不同分为5组，即治疗时长0.5～＜1年（n=992）、≥1～3年（n=3070）、≥3～5年（n=1398）、≥5～10年（n=878）、≥10年（n=52）。各治疗时长中，患者的HBsAg水平分布特征见图3A。各HBsAg水平分布在治疗时长0.5～＜1年和≥1～3年的CHB患者中相近。HBsAg≥3000 IU/ml水平在治疗时长<3年的患者中占比高于治疗时长≥3年患者（34.66%对比28.44%）；HBsAg<1000 IU/ml水平在治疗时长<3年的患者中占比低于≥3年患者（40.89%对比47.25%）。在治疗时长≥3年的患者中，随着治疗时长的增加，HBsAg<1500 IU/ml的患者占比在逐步增加（54.65%对比59.11%对比61.54%），HBsAg≥1500 IU/ml的患者占比在逐渐减少（45.35%对比40.89%对比38.46%）。在治疗时长≥10年的患者中，HBsAg<100 IU/ml的比例明显高于其他治疗时间段的患者。

3.CHB患者血清HBsAg水平在年龄中的分布特征：按患者不同年龄段（年龄<30岁、30～59岁、≥60岁）进行亚组分析（图3B），发现HBsAg水平<100、<500及<1500 IU/ml的比例在上述三个年龄段患者中依次增高，而HBsAg≥1500、≥3000及≥8000 IU/ml患者的分布占比则依次降低。

讨论

本研究基于国内最大的CHB大数据平台，分析了NAs初治和经治（中位治疗时长2.3年）CHB患者血清HBsAg水平分布特征。研究发现，初治患者中HBsAg<100、<500或<1500 IU/ml水平者占比稍低于经治人群，而HBsAg>1500、>3000或>8000 IU/ml水平的患者占比稍高于经治人群。此外，根据治疗时长的不同，本研究发现，与治疗时长≥3年的患者相比，HBsAg≥3000IU/ml患者占比在治疗时长<3年患者中比例较高；同时，在治疗时长≥3年的患者中，随着抗病毒治疗时间的延长，HBsAg水平<1500IU/ml的比例逐渐增多，HBsAg≥1500 IU/ml的比例逐渐减少。特别是在治疗时长≥10年的患者中，HBsAg<100 IU/ml的比例显著高于其他治疗时长的患者。这表明，随着治疗时长的增加，NAs治疗能够持续有效地抑制HBV复制，促进HBsAg水平的下降，尤其是长期治疗后，部分患者可达到非常低的HBsAg水平，甚至获得HBsAg阴转。上述研究结果与近期的一项经NAs治疗8年的乙肝患者HBsAg动态变化情况的研究相似，该研究揭示了经长期有效的抗病毒治疗，血清HBsAg水平在HBeAg阳性/阴性患者中均逐渐降低^[22]。此外，本研究发现，随着年龄的增长，HBsAg水平较低的患者比例逐渐增加。相反，HBsAg≥1500、≥3000和≥8000 IU/ml的患者比例则逐渐下降。这可能与本研究中抗病毒治疗时长在<30岁、30～59岁及≥60岁患者中呈现逐渐增长的趋势有关（平均抗病毒治疗时长依次为2.6年、2.9年、3.0年）。

已有多项临床研究表明，HBsAg阴转与乙型肝炎患者临床结局的改善相关^{[6,23,24,25,26]}。例如，在Kim等^[23]一项纳入了5409例初治CHB患者的研究中发现，经抗病毒治疗后，在对HBsAg阴转后287例患者的年随访中发现，仅2例基线肝硬化患者发生了HCC，年发生率为0.7%，显著低于未发生HBsAg阴转患者（P<0.01）。此外，在另一项纳入298例CHB患者的研究中，HBV阴转时，年龄≥50岁的患者发生HCC的风险较高，而年龄不足50岁的患者较低（P=0.004）^[6]。这些研究表明，HBsAg阴转的发生时间越早，CHB患者获得更好临床获益的可能性越高^[6，25]。

目前，功能性治愈已成为国内外指南推荐的CHB理想治疗目标，并围绕优势人群的特征开展了一系列研究^[17,27]。在我国一项探索恩替卡韦（entecavir，ETV）经治CHB患者换用干扰素的疗效及安全性的随机对照研究（OSST试验）中，发现HBeAg阴性且HBsAg<1500 IU/ml的患者换用IFN后获得HBsAg阴转的比率较HBsAg≥1500 IU/ml者更高（22.2%对比0，P=0.013），且在所有患者中换用IFN治疗12周时HBsAg降至200 IU/ml者48周时HBsAg阴转率更高（P<0.001）^[28]。在我国另一项纳入303例NAs经治HBeAg阴性患者研究中，也证实了与HBsAg≥1500 IU/ml的患者相比，HBsAg<1500 IU/ml患者换用IFN治疗48周和96周后获得HBsAg阴转的比例均更高（P<0.001）^[29]。因此，我国2022年版指南已将NAs经治HBeAg阴性且HBsAg<1500 IU/ml的CHB患者推荐为IFN序贯治疗的优势人群^[11]。

HBsAg水平成为国内外CHB新药研究选择目标人群和治疗终点的关键指标^[30,31,32]。根据我国发布的乙型肝炎新药指导原则^[33]，对于以HBsAg转阴为主要终点的临床试验，明确纳入人群的HBsAg水平范围和分层界值至关重要。在当前乙肝新药临床研究中，常见的入组人群HBsAg水平设置呈现多样性。例如，在Bepirovirsen Ⅱb期临床试验（NCT05630807）中，对入组人群的HBsAg水平要求为>100 IU/ml，最终发现与基线水平>1000 IU/ml的受试者相比，基线水平≤1000 IU/ml的受试者更可能达到主要终点，且基线HBsAg水平接近3000 IU/ml可能是预测主要终点的重要因素。因此，在其Ⅲ期研究中，入组标准设定为HBsAg水平>100 IU/ml但不超过3000 IU/ml，并按HBsAg水平>100～1000 IU/ml及>1000～3000 IU/ml进行分层。同样，也有其他研究将HBsAg水平设定在<2000或≥1000 IU/ml等水平^[31,34]。本研究对于我国乙型肝炎患者HBsAg水平分布特征的探索为后续新药临床试验目标人群的选择也提供了一定参考依据。

本研究明确了NAs初治和经治CHB患者群体中不同HBsAg水平的分布特征，为评估有望实现功能性治愈的优势人群数量提供了来自真实世界的数据支持。该数据也为后续围绕功能性治愈开展更深入的临床或基础研究，尤其是在选择目标人群时，提供了可行的参考。然而，本研究也存在一些局限性。由于本研究基于国内多中心的数据，HBsAg等指标的检测方法和试剂的差异可能导致参考值范围的多样性，进而影响部分样本量的统计。同时，本研究仅总结了目前CR-HepB平台中占比最多的NAs单药初治和经治人群HBsAg分布情况，其他治疗策略（如IFN或联合治疗等）的患者群体HBsAg分布情况仍需要更多数据收集明确。

参考文献：（上下滑动查看更多）

[1] World Health Organization. Guidelines for the prevention,diagnosis, care and treatment for people with chronic hepatitis B infection[EB/OL]. (2024-03-29)[2024-12-18]. https://www.who.int/publications/i/item/9789240090903.

[2] Polaris Observatory Collaborators. Global prevalence, treatment,and prevention of hepatitis B virus infection in 2016: a modelling study[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2018, 3(6):383-403. DOI:10.1016/S2468-1253(18)30056-6.

[3] Jeng WJ, Papatheodoridis GV, Lok ASF. Hepatitis B[J].Lancet, 2023, 401(10381):1039-1052. DOI:10.1016/S0140-6736(22)01468-4.

[4] World Health Organization. Global progress report on HIV,viral hepatitis and sexually transmitted infections, 2021[EB/OL]. (2021-05-13)[2024-12-18]. https://apps. who. int/iris/bitstream/handle/10665/342808/9789240030985-eng.pdf.

[5] Zheng H, Wang Y, Wang FZ, et al. New progress in HBVcontrol and the cascade of health care for people living with HBV in China: evidence from the fourth national serological survey, 2020[J]. Lancet Reg Health West Pac, 2024, 51:101193.DOI:10.1016/j.lanwpc.2024.101193.

[6] Yuen MF, Wong DK, Fung J, et al. HBsAg Seroclearance in chronic hepatitis B in Asian patients:replicative level and risk of hepatocellular carcinoma[J]. Gastroenterology, 2008, 135(4):1192-1199. DOI:10.1053/j.gastro.2008.07.008.

[7] Anderson RT, Choi HSJ, Lenz O, et al. Association between seroclearance of hepatitis B surface antigen and long-term clinical outcomes of patients with chronic hepatitis B virus Infection: systematic review and meta-analysis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2021, 19(3):463-472. DOI:10.1016/j.cgh.2020.05.041.

[8] Yip TC, Wong GL, Chan HL, et al. HBsAg seroclearancefurther reduces hepatocellular carcinoma risk after complete viral suppression with nucleos(t)ide analogues[J]. J Hepatol,2019, 70(3):361-370. DOI:10.1016/j.jhep.2018.10.014.

[9] Feld JJ, Lok AS, Zoulim F. New perspectives on development of curative strategies for chronic hepatitis B[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2023, 21(8):2040-2050. DOI:10.1016/j.cgh.2023.02.032.

[10] 中华医学会感染病学分会, 中华医学会肝病学分会 . 慢性乙型肝炎临床治愈(功能性治愈)专家共识[J]. 中华肝脏病杂志, 2019, 27(8):594-603. DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2019.08.003.

[11] 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会 . 慢性乙型肝炎防治指南 (2022 年版)[J]. 中华肝脏病杂志 , 2022,30(12):1309-1331. DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20221204-00607.

[12] You H, Wang F, Li T, et al. Guidelines for the Prevention and Treatment of Chronic Hepatitis B (version 2022)[J]. J Clin Transl Hepatol, 2023, 11(6):1425-1442. DOI:10.14218/JCTH.2023.00320.

[13] Sarin SK, Kumar M, Lau GK, et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update[J]. Hepatol Int, 2016, 10(1):1-98. DOI:10.1007/s12072-015-9675-4.

[14] European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. J Hepatol, 2017, 67(2):370-398. DOI:10.1016/j.jhep.2017.03.021.

[15] Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, et al. Update onprevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B:AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology, 2018,67(4):1560-1599. DOI:10.1002/hep.29800.

[16] Huang D, Wu D, Wang P, et al. End-of-treatment HBcrAg and HBsAb levels identify durable functional cure after Peg-IFN-based therapy in patients with CHB[J]. J Hepatol, 2022, 77(1):42-54.DOI:10.1016/j.jhep.2022.01.021.

[17] Wu D, Wang P, Han MF, et al. Sequential combination therapy with interferon, interleukin-2 and therapeutic vaccine in entecavir-suppressed chronic hepatitis B patients:the Endeavor study[J]. Hepatol Int, 2019, 13(5):573-586. DOI:10.1007/s12072-019-09956-1.

[18] Han MF, Jiang JJ, Hou JL, et al. Sustained immune control in HBeAg-positive patients who switched from entecavir therapy to pegylated interferon-α2a:1 year follow-up of the OSST study[J]. Antivir Ther, 2016, 21(4):337-344. DOI:10.3851/IMP3019.

[19] Chu JH, Huang Y, Xie DY, et al. Real-world study on HBsAg loss of combination therapy in HBeAg-negative chronic hepatitis B patients[J]. J Viral Hepat, 2022, 29(9):765-776. DOI:10.1111/jvh.13722.

[20] Shan S, You H, Niu JQ, et al. Baseline characteristics and treatment patterns of the patients recruited to the China Registry of Hepatitis B[J]. J Clin Transl Hepatol, 2019, 7(4):322-328. DOI:10.14218/JCTH.2019.00052.

[21] Shan S, Wei W, Kong YY, et al. China Registry of Hepatitis B(CR-HepB): Protocol and implementation of a nationwide hospital-based registry of hepatitis B. Scand J Public Health [J]. 2020, 48(2):233-239. DOI:10.1177/1403494818772188.

[22] Yim SY, Sarah H, Seoyoung S, et al. Kinetics and prediction of HBsAg seroclearance during long-term treatment with nucleos(t)ide analogues in patients with chronic hepatitis B[C]//The Liver Meeting: San Diego, California, Nov 15-19,2024:S251. DOI:10.1097/HEP.0000000000001077.

[23] Kim GA, Lim YS, An J, et al. HBsAg seroclearance after nucleoside analogue therapy in patients with chronic hepatitis B: clinical outcomes and durability[J]. Gut, 2014, 63(8):1325-1332. DOI:10.1136/gutjnl-2013-305517.

[24] Liu F, Wang XW, Chen L, et al. Systematic review withmeta-analysis: development of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B patients with hepatitis B surface antigen seroclearance[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2016, 43(12):1253-1261. DOI:10.1111/apt.13634.

[25] Yip TC, Chan HL, Wong VW, et al. Impact of age and gender on risk of hepatocellular carcinoma after hepatitis B surface antigen seroclearance[J]. J Hepatol, 2017, 67(5):902-908. DOI:10.1016/j.jhep.2017.06.019.

[26] Yip TCF, Wong VWS, Lai MSM, et al. Risk of hepaticdecompensation but not hepatocellular carcinoma decreases over time in patients with hepatitis B surface antigen loss[J]. J Hepatol, 2023, 78(3):524-533. DOI:10.1016/j.jhep.2022.11.020.

[27] Chan HLY, Chan FWS, Hui AJ, et al. Switching topeginterferon for chronic hepatitis B patients with hepatitis B e antigen seroconversion on entecavir - A prospective study[J].J Viral Hepat, 2019, 26(1):126-135. DOI:10.1111/jvh.13000.

[28] Ning Q, Han M, Sun Y, et al. Switching from entecavir to PegIFN alfa-2a in patients with HBeAg-positive chronichepatitis B: a randomised open-label trial (OSST trial)[J]. J Hepatol, 2014, 61(4):777-784.DOI:10.1016/j.jhep.2014.05.044.

[29] Hu P, Shang J, Zhang WH, et al. HBsAg loss withpeg-interferon alfa-2a in hepatitis B patients with partialresponse to nucleos(t)ide analog: new switch study[J]. J Clin Transl Hepatol, 2018, 6(1):25-34. DOI:10.14218/JCTH.2017.00072.

[30] Agarwal K, Buti M, van Bömmel F, et al. JNJ-73763989 and bersacapavir treatment in nucleos(t)ide analogue-suppressed patients with chronic hepatitis B: REEF-2[J]. J Hepatol, 2024,81(3):404-414. DOI:10.1016/j.jhep.2024.03.046.

[31] Yuen MF, Lim SG, Plesniak R, et al. Efficacy and safety of bepirovirsen in chronic hepatitis B infection[J]. N Engl J Med,2022, 387(21):1957-1968. DOI:10.1056/NEJMoa2210027.

[32] Yuen MF, Lim YS, Yoon KT, et al. VIR-2218 (elebsiran) plus pegylated interferon-alfa-2a in participants with chronic hepatitis B virus infection: a phase 2 study[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2024, 9(12): 1121-1132. DOI: 10.1016/S2468-1253(24)00237-1.

[33] 国家药监局药审中心 . 慢性乙型肝炎病毒感染治疗药物临床试验技术指导原则[EB/OL]. (2023-04-27)[2024-12-18]. https://www. cde. org.cn/main/news/viewInfoCommon/5bebddb98aae85a980181683a910788e.

[34] Bazinet M, Pântea V, Placinta G, et al. Safety and efficacy of 48 weeks REP 2139 or REP 2165, tenofovir disoproxil, and pegylated interferon alfa-2a in patients with chronic HBV infection naïve to nucleos(t)ide therapy[J]. Gastroenterology,2020, 158(8):2180-2194. DOI:10.1053/j.gastro.2020.02.058.

（来源：中华肝脏病杂志）

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