基于CATCH-LIFE队列的HBV感染与饮酒共同导致的慢加急性肝病患者短期死亡率预测列线图

健康健康 2024-12-31 18:07 北京

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前言

“慢加急性肝衰竭（ACLF）主题月评”是中国慢（加急）性肝衰竭联盟受《国际肝病》编辑部邀请，制作的ACLF相关学术月评专栏。本专栏每月以ACLF某一特定领域为主题展开，旨在普及ACLF的概念及意义、帮助读者快速了解有关领域的进展。希望本专栏对无论是需要了解相关领域热点的肝病专家及研究人员，或是需要实用知识、活跃于临床一线的医务工作者，均能有所裨益。

本期月评首先阐述基于CATCH-LIFE队列的HBV感染与饮酒共同导致的慢加急性肝病（AoCLD）患者短期死亡率预测研究，随后对本月（2024.11.19～2024.12.20）PubMed上更新的ACLF相关重要文献进行简评。

关于作者：

中国慢（加急）性肝衰竭联盟（Chinese Acute-on-chronic liver failure Consortium，Ch-CLIF-C）是由上海交通大学附属仁济医院消化内科李海教授牵头，由全国14家三甲医院感染科/肝病中心共同参与成立的肝病科研合作团队，致力于探索慢加急性肝衰竭（ACLF）的发病机制、制定基于高循证等级的乙肝高流行区ACLF诊断标准。目前团队开展了全球已报道入组数最多的ACLF前瞻性多中心队列研究“CATCH LIFE”（Chinese AcuTe-on-CHronic LIver FailurE），包含2个大型队列（入组2600的探索队列与入组1370例的验证队列）。

本期责任编辑

高沿航

吉林大学第一医院肝胆胰内科主任，教授，主任医师，博士生导师，吉林省肝脏代谢重点实验室主任。主要学术及社会兼职包括：中华医学会肝病学分会委员、肝癌学组副组长、脂肪肝与酒精肝学组委员，中华医学会消化病分会肝胆疾病学组副组长，中国研究型医院肝病专委会副主任委员，《临床肝胆病杂志》执行主编及eGastroenterology编委等。主要从事慢性肝病临床和基础研究工作，以第一或通讯作者在Gut、Journal of Hepatology、Clinical infectious Disease等期刊发表论文80余篇，作为主要执笔人参与肝癌相关防治共识及门脉高压无创诊断共识等制定。以主要完成人获得教育部高等院校优秀成果一等奖，以第一完成人获得吉林省科技进步一等奖。参与国际及国内多项肝病新药晚期多中心临床试验。

副责任编辑

徐洪芹

吉林大学第一医院肝胆胰内科研究人员，讲师，研究方向为酒精性肝病、病毒性肝炎等慢性肝病流行病学与临床研究。参与协助CATCH-LIFE探索及验证队列的建立，负责HBV感染与饮酒所致慢加急性肝病相关数据挖掘工作。

主题述评

HBV感染与饮酒合并病因引起的慢加急性肝病患者短期死亡率预测研究

尽管疫苗接种等措施有效降低了HBV新发感染率，但中国现存HBV感染者数量依然庞大，慢性乙型肝炎（CHB）患者数量众多。伴随着酒精性肝病的流行，中国HBV感染和饮酒叠加病因的肝病人数不容小觑。研究报告称，中国7.2%的肝硬化病例是由HBV和酒精共同导致的，这一比例接近酒精性肝硬化所致的比例（7.4%），且远高于单纯由丙型肝炎导致的比例（3.1%）。HBV和酒精对肝脏的损害具有协同作用，叠加后会加速肝脏病变的进程。

本研究对来自两项大型前瞻性多中心队列（CATCH-LIFE队列研究，NCT02457637和NCT03641872）中符合CHB和酒精性肝病叠加病因所致的慢加急性肝病的328名住院患者进行了研究，确定HBV和酒精共同导致的AoCLD预后的预测因素，并开发了针对此类患者28天和90天无肝移植预后预测列线图，以改善相应患者的临床治疗及管理。该研究文章已发表在Scientific Reports杂志。

本研究采用CATCH-LIFE测试集队列中例符合HBV和酒精共同导致的AoCLD纳排标准的180例住院患者及随访信息进行了预后预测因素分析，得出两个多因素模型，其中模型A结果提示年龄（HR=1.051），总胆红素（HR=1.059），国际标准化比值（HR=1.698），血清钠水平（HR=0.925）和肝性脑病分级（HR=1.877）可作为HBV和酒精共同导致的慢加急性肝病的90天预后预测因素。模型B结果提示年龄（HR=1.048）、白蛋白水平（HR=0.884）、血小板水平（HR=0.990）、总胆红素水平（HR=1.075）、国际标准化比值（HR=1.658）、白细胞（WBC）计数（HR=1.099）和肝性脑病分级（HR=1.903）也可作为HBV和酒精共同导致的AoCLD的90天预后预测因素，在此基础上构建了列线图CATCH-LIFE A和列线图CATCH-LIFE B（图1）。

图1. 预测慢性乙型肝炎合并酒精性肝病所致慢加急性肝病住院患者28天和90天生存率的列线图（A）CATCH-LIFE A 列线图；（B）CATCH-LIFE B列线图。

根据列线图得分划分90天死亡高风险组和低风险组，入院时列线图CATCH-LIFE A评分达到130分及以上者，28天和90天死亡率的风险相较于评分低于130分的患者显著升高。列线图CATCH-LIFE B评分达到185分及以上，预示着90天预后不良的风险很高，而评分达到200分及以上则预示着28天预后不良的风险很高（图2）。使用该列线图评分能够及时评估患者病情，并为其诊疗其决策提供参考依据。

图2. HBV感染合并饮酒导致的慢加急性肝病不同风险类别患者的生存曲线

（A）训练队列列线图CATCH-LIFE A得分高风险组和低风险组的90天生存曲线；（B）验证队列列线图CATCH-LIFE A得分高风险组和低风险组的90天生存曲线；（C）训练队列列线图CATCH-LIFE B得分高风险组和低风险组的90天生存曲线；（D）验证队列列线图CATCH-LIFE B得分高风险组和低风险组90天生存曲线。

一直以来，对于HBV感染合并酒精性肝病的慢性肝病患者的关注度不够，此类患者的病情较单一病因更为复杂，当出现肝硬化急性失代偿或酒精性肝炎甚至ACLF时，这类患者的病情更为复杂多变，本研究针对此类患者构建预后预测列线图，为临床管理诊治此类患者提供工具。我们期待这一模型能够得到更广泛的验证和应用，为HBV感染合并酒精性肝病的AoCLD患者治疗和管理提供更有力的支持。同时，我们也期待国内的研究者能够更多关注这类病因复杂的AoCLD，使此类患者受到更规范更精准的诊疗。

近1月ACLF的研究统计及简评

2024.11.21～2023.12.20在PubMed上共更新ACLF相关综述/述评及论著共18篇，涉及病因诱因、发病机制、治疗及预测预后等方面，具体如下图所示：

Li ZW, Tu S, Yu X, et al. Hepatic and extrahepatic metabolic modulation in hbv-related decompensated cirrhosis and acute-on-chronic liver failure. Virulence. 2024 Dec;15(1):2404953.

简述：HBV相关ACLF（HBV-ACLF）和失代偿期肝硬化（Decompensated cirrhosis，DC）是危及生命的慢性肝病综合征，二者肝内和肝外的发病机制非常复杂。为了更好地了解与其发病机制相关的特定区域代谢调节情况，该研究利用代谢组学方法对HBV相关失代偿期肝硬化（HBV-DC）患者、HBV-ACLF患者以及对照组（每组各30例）的门静脉（Port）血清、肝静脉（Hep）血清和外周（Peri）血清进行了分析，并计算了代谢物的区域比值（肝静脉/门静脉比值、外周/肝静脉比值以及门静脉/外周比值）。同时，还运用转录组学和代谢组学对肝脏组织（每组10例）进行了分析。另外，又选取了75例ACLF患者、20例DC患者以及20例肝硬化（LC）患者来证实氧化脂质调节异常情况。多组学数据集均显示，ACLF和DC患者肝脏中的能量、氨基酸以及嘧啶代谢受到抑制。血清代谢组学变化主要是由疾病本身而非采样区域所导致。在ACLF/DC患者中，肝脏代谢受损导致肝静脉与门静脉的血清代谢组高度相关，并且使得炎症性脂质和血红素代谢物从肝脏释放出来。HBV-ACLF患者的肝外炎症性氧化脂质的外周/肝静脉比值更高，而HBV-DC患者的肠道微生物代谢物的门静脉/外周比值更高。在HBV-ACLF的早期阶段，已证实存在炎性氧化脂质的急剧增多。所选氧化脂质的炎症效应在单核细胞中也得到了证实。这些研究结果表明促炎氧化脂质是HBV-ACLF早期阶段的代谢标志物。

简评：这项研究揭示了乙肝相关失代偿期肝硬化患者存在肝脏代谢功能障碍，这种障碍在HBV-ACLF患者中更为显著，且主要与能量、脂肪酸（FA）、氨基酸（AA）以及嘧啶代谢相关。该研究明确了外周血中代谢组学变化可以代表ACLF/DC患者疾病本身的情况，其结果与肝静脉和门静脉等区域采集的血样检测结果基本一致。此外，该研究结果表明促炎氧化脂质是HBV-ACLF早期阶段的代谢标志物。这项研究为今后对ACLF/代偿期肝硬化发病机制中所涉及的代谢调节进行机制探究以及为ACLF/代偿期肝硬化的管理开发生物标志物提供了宝贵的资源。

Jiawei Rao, Dongmei Ye, Ao Ren, et al. Macrophage Evolution during Progression of Hepatitis virus B Related Acute-on-chronic Liver. J Innate Immun. 2024 Dec 5:1-19.

简述：本研究对乙肝肝炎、肝硬化和ACLF患者的肝组织进行了单细胞测序，并运用轨迹分析来剖析细胞亚群的演变情况，且采用分支表达分析建模来直观呈现演变过程中基因表达的变化。结果发现在肝炎组和肝硬化组中适应性免疫细胞显著增多，而ACLF组中则观察到更多的固有免疫细胞。此外，该研究还发现单核细胞在转录组层面发生显著变化，转变为脂肪酸结合蛋白5（FABP5）阳性巨噬细胞，通过抵抗素（RESISTIN）信号通路促进中性粒细胞的脱颗粒及趋化作用；还会转变为组织蛋白酶G（LGMN）阳性巨噬细胞，通过骨桥蛋白（SPP1）信号通路依次激活抗原呈递功能并增强对病原体的防御能力。研究提示巨噬细胞在ACLF的进展过程中起着核心作用。

简评：该研究通过单细胞测序技术和轨迹分析技术尝试探究乙肝肝炎、肝硬化和ACLF的免疫细胞群的动态变化，有助于阐明HBV相关慢性肝病进展的机制，并确定治疗靶点，不过该研究样本量较小，仍需要进一步的研究来加以验证。

Shaotian Qiu, Yumeng Zhao, Jiaxuan Hu, et al. Predicting the 28-day prognosis of acute-on-chronic liver failure patients based on machine learning. Dig Liver Dis. 2024 Dec;56(12):2095-2102.

简述：本研究纳入来自六家三级医院的ACLF患者，通过机器学习（ML）方法建立一个预后预测模型，以预测ACLF患者28天的死亡率，并评估治疗效果。在纳入的736名患者中，587名被分配至训练集，149名被分配为外部验证集。筛选出的特征包括年龄、肝性脑病、总胆红素、凝血酶原活动度（PTA）以及肌酐。经比较，极限梯度提升（XGB）模型在ACLF患者的预后预测方面优于其他机器学习模型，其曲线下面积（测试集：0.92；验证集：0.88）和准确率（测试集：0.88；验证集：0.85）最高，优于Child-Pugh 评分、终末期肝病模型（MELD）评分、慢性肝衰竭联盟序贯器官衰竭评估（CLIF-SOFA）、慢性肝衰竭联盟器官衰竭（CLIF-C OF）以及慢性肝衰竭联盟ACLF（CLIF-C ACLF）评分。在基线、第3天、第7天和第14天进行的连续评估提高了极限梯度提升机器学习模型的预测性能，并且有助于临床医生评估医疗治疗的有效性。

简评：目前ACLF的预后预测模型众多，其中不乏新的技术手段开发的新预测模型，该研究采用机器学习的方法建立了一个极限梯度提升机器学习模型，用于预测ACLF患者28天的死亡率以及评估治疗效果。该模型的预测效能优于现有的预测模型如CLIF-SOFA、MELD等。

Lena Maria Greverath, Fausto Andreol, Rajiv Jala, et al.Exploring the effects of serum G-CSF levels in acute-on-chronic liver failure (ACLF): Insights from a post-hoc analysis of the GRAFT study. J Hepatol. 2024 Nov 26:S0168-8278(24)02729-6.

简述：本研究旨在利用来自GRAFT研究中治疗组的15名患者以及标准内科治疗（SMT）组的9名患者留存的血清样本评估粒细胞集落刺激因子（Granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF）水平，以探究治疗过程中G-CSF水平与疾病转归及治疗反应之间的潜在关联。

研究结果显示在首次使用G-CSF仅1天后，治疗组和对照组之间的血清G-CSF浓度就出现了显著差异（P<0.001），且这种差异一直持续到第14天。研究数据显示，在使用G-CSF后的前两周内，第1天的G-CSF水平与白细胞计之间存在很强的相关性（第1天：相关系数r=0.687，P<0.001；第4天：r=0.733，P<0.001；第7天：r=0.558，P=0.013；第14天：r=0.814，P<0.001）。虽然观察到G-CSF水平与年龄之间存在中度负相关（相关系数r=-0.557，P=0.011），但并未发现其与体重指数之间存在相关性。在G-CSF治疗组中，开始治疗1天后，血清G-CSF浓度在90天不良结局（即死亡或接受肝移植）患者中显著高于存活超过90天的患者组。针对这一结果的解释包括该研究中所使用的G-CSF（Ratiograstim）是通过肾脏途径清除的。肾功能可能会影响G-CSF水平，水肿导致的分布容积变化也可能产生影响，此外，在高度炎症环境下免疫细胞的动员可能会刺激内源性G-CSF的释放。

简评：G-CSF对ACLF、重症酒精性肝炎和一些终末期肝病的治疗效果一直存在争议。GRAFT研究是一项2016-2019年开展的G-CSF用于治疗ACLF的多中心随机试验研究，该研究结果显示G-CSF对ACLF患者并无显著的有益影响，不建议其被用作ACLF的标准治疗方法，该内容于2021年发表在Journal of Hepatology。Mishra等近期发表在The American journal of gastroenterology上的一项研究支持G-CSF在终末期肝病中的潜在益处，尤其是在重度酒精性肝炎（常进展为ACLF）中与泼尼松龙联用的情况。在上述争议的背景下，作者又展开了GRAFT研究的一个事后研究和分析，以“letter to editor”的形式发表，结果再次支持GRAFT研究先前得出的主要结论：G-CSF是否应在临床试验之外用于治疗ACLF及其他形式的严重肝病患者，仍存在不确定性甚至安全隐患。我们期待开展探讨更细致、考虑了不同病因、炎症状态和肝脏功能情况的关于集落刺激因子作用的治疗研究，使ACLF等终末期肝病患者的治疗策略更加完善。

各研究中心PI

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往/期/回/顾

2024年慢加急性肝衰竭主题月评：

◆贫血与住院肝硬化患者死亡风险的关系

◆sTREM-1作为生物指标预测肝硬化急性失代偿患者短期预后的效果

◆AST/ALT比值与慢性肝病急性加重患者90天不良结局的关系

◆慢加急肝衰竭的定义及相关诊断标准——东方视角

◆慢加急性肝病的临床特征

◆慢加急性肝衰竭前期（pre-ACLF）和其他不同病程的急性失代偿期肝硬化

◆乙肝相关慢加急性肝衰竭循环微生物组的特征分析

◆肝脏体积在乙肝相关慢加急性肝衰竭中的预测作用