炎症与营养缺乏双重困境，如何应对成人营养不良挑战？

       成人营养不良      

营养不良是指身体组织和营养储备的生长与分解之间的不平衡，导致肌肉和器官质量下降、身体和心理功能的减退，以及临床结局的恶化。在过去的 50 年里，营养不良越来越被视为慢性和急性疾病的有害后果。根据营养不良的原因，可分为三种亚型：无潜在炎症的疾病相关营养不良、伴有潜在炎症的疾病相关营养不良，以及因食物获取不足（即食物不安全）导致的饥饿（图1）。

• 病理生理学

营养不良的两种主要病理生理途径的概念已经确立。炎症相关途径源于厌食和组织分解增加，而缺乏相关途径则源于由食物和营养物质的摄入或吸收减少（图2）。

• 能量和营养缺乏

能量和营养物质摄入或吸收不足是营养不良的典型表现。中风后的吞咽困难和短肠综合征就是这种非炎症途径的例子。在这种情况下，人体新陈代谢会通过降低静息能量消耗、心率、体温和自发身体活动来适应。肝脏和肌肉中的糖原储备在1-2天内耗尽，并被身体脂肪取代为主要能量来源。蛋白质储备得到部分保护，但肌肉仍会被消耗殆尽，以确保有足够的氨基酸用于蛋白质合成和氧化供能。这种适应能力有助于在饥饿状态下生存。历史观察表明，如果有液体供应，在完全饥饿的状态下，人可以存活长达60天。

• 与炎症和疾病相关的营养不良

当潜在疾病伴有或由炎症细胞因子和前列腺素介导的炎症驱动时，如癌症、感染、终末期器官疾病或危重病，代谢会变得更加复杂和适应不良。与单纯食物缺乏时的能量消耗不同，静息能量消耗在食物缺乏和炎症时会增加。静息心率和体温升高。骨骼肌中的蛋白质分解增加。肌肉中的氨基酸通过糖异生作用用于生产葡萄糖，并用于合成急性期反应物等蛋白质。在炎症期间，蛋白质周转不受营养需求的调节，即使提供了足够的能量和蛋白质，这种分解仍会继续，最终导致肌肉质量的损失。在急性病老年患者中，当C反应蛋白（CRP）浓度超过 30mg/L时，营养摄入会显著减少。许多慢性疾病都与低度炎症相关，如慢性阻塞性肺疾病（COPD）、克罗恩病、肾衰竭、慢性胰腺炎以及各种癌症，这些疾病中CRP浓度刚好高于正常范围上限。长期暴露于这种低度炎症下，会导致组织缓慢、持续的侵蚀以及对营养治疗的反应减弱。

• 营养不良的流行病学

正如预期的那样，营养不良的患病率因年龄、潜在疾病和环境而异。在65岁以上的人群中，社区居住者中营养不良的发生率为 5%-10%，住院患者中为 20%-40%，养老院居民中高达 50%。在癌症患者中，患病率因癌症类型和分期而异。上消化道癌症会较早导致营养不良，而乳腺癌、肺癌和肾癌患者中，营养不良则在疾病进展到更晚期时出现。严重创伤、烧伤和急性感染会引发过度炎症，迅速降解脂肪、肌肉和器官组织。在克罗恩病或乳糜泻患者中，吸收不良、体重减轻和营养不良是主要的临床表现。在大多数终末期慢性重大器官系统疾病中，最终都会出现炎症驱动的营养不良。20% - 50% 的 COPD、充血性心力衰竭、肝硬化或慢性肾衰竭患者会出现营养不良。患有某些神经系统疾病（如中风后吞咽困难或帕金森病）以及精神或认知障碍的患者，也有类似的营养不良风险，这主要与非炎症性原因导致的食物摄入减少有关。阿尔茨海默病患者中，20% - 30% 的病例存在各种原因导致的营养不良。此外，半数重度抑郁症患者体重减轻。

• 营养不良的后果

肌肉力量和质量的下降（即肌肉减少症）是疾病相关营养不良的主要致残并发症，随后会出现行动不便、跌倒和骨折等问题。在老年人中，虚弱程度会增加。免疫缺陷和由此引发的感染在营养不良的早期就会出现。免疫细胞的快速更新需要高能量和营养供应。T细胞功能障碍类似于人类免疫缺陷病毒感染和获得性免疫缺陷综合征中的情况。B细胞功能障碍会减弱抗体的产生。这些影响可能是养老院老年人中冠状病毒病2019（Covid - 19）高死亡率的原因之一。微量营养素缺乏，包括维生素 B₁、B₆、B₁₂和D、叶酸以及必需的ω-3和ω-6脂肪酸缺乏，也会产生特定的有害影响。在20世纪40年代中期的明尼苏达饥饿实验中，年轻男性自愿暴露于半饥饿状态下，意外出现了抑郁症状。

除了人道主义成本外，营养不良还带来了高昂的社会成本。近年来，人们意识到营养不良的有害影响以及患者和老年人经常未得到满足的营养需求，因此呼吁将临床营养视为一项人权。

       识别营养不良      

• 营养不良风险筛查

建议在入院后的24-48小时内对可能存在的营养不良进行筛查。有许多筛查工具可供使用，这些工具通常根据两到三个标准将人群分为有风险或营养不良（表1）。对于住院患者，营养风险筛查 2002 工具、营养不良通用筛查工具、短期营养评估问卷和营养不良筛查工具可快速评估营养风险。迷你营养评估 - 简短形式适用于评估老年人的营养不良风险。营养不良风险（如体重减轻或低体重）与营养不良风险因素（如食欲减退或疾病）之间的区别正受到新的关注。

对于重症监护病房的患者，他们通常需要立即进行营养护理，传统的筛查工具通常不适用。不过，危重症患者营养风险评分已被证明具有预后价值。

• 诊断评估

其他诊断方法，不一定被称为筛查工具，通常更为复杂，结合了更多的测量指标（表1）。例如主观全面评定（SGA）、主要用于癌症患者生成主观全面评定，以及美国营养与饮食学会 - 美国肠外与肠内营养学会的诊断营养不良指标方法。所有方法都使用了相似的表型和病因标准的组合，标准组合和临界值的变化导致了患病率估计的差异。

• 全球营养不良领导倡议

2019 年，四个主要的国际临床营养学会公布了全球营养不良领导倡议（GLIM）标准，旨在整合现有的营养不良诊断工具，目标是建立一个全球通用的共识性诊断流程。两步程序包括首先使用敏感的筛查工具识别有营养不良风险的人群，然后在明显营养不良的人群中确认诊断。GLIM 建议强制评估三个表型标准 - 体重减轻、低体重指数（BMI）和低肌肉质量，以及两个病因标准 - 食物摄入或同化减少，以及由持续或反复炎症表明的高疾病负担（图3）。同时满足至少一个表型标准和一个病因标准即可确诊。根据表型标准的异常程度，营养不良可分为中度或重度。最后，营养不良可根据病因分类：伴有炎症的疾病相关营养不良、无明显炎症的疾病相关营养不良，或无疾病的营养不良（即饥饿）（图1）。

GLIM 标准结合了与营养相关的变量，包括 BMI，这些变量是根据其预后价值分别验证的。当前的肥胖大流行可能会限制 BMI 在超重和肥胖高患病率地区的使用。此外，亚洲人的体重过低阈值低于其他人群。

起初，GLIM 被批评为一个未经充分验证就引入的新概念。在该标准推出约4年后，PubMed 上列出了300多项质量各异的观察性和验证性研究，以及10多项系统综述和荟萃分析。主要以 SGA 作为对照进行测试的标准有效性似乎令人满意，预测有效性良好，其中总体生存是最常评估的结局。尽管如此，该方法仍需要不断改进。最近提供了关于肌肉质量和炎症标准使用的指导。由于通常无法使用测量身体成分的技术设备，测量小腿围和经过培训的体格检查是估计肌肉质量的认可方法。也有人建议，对疾病负担和炎症的临床判断并不总是需要实验室确认。筛查方法的选择导致营养不良患病率的不合理变化这一事实值得深入考虑。

• 国际诊断分类

目前，《国际疾病分类》第11次修订本（ICD-11）缺乏成人营养不良的临床相关诊断代码。2020年，40 多个具有全球影响力的国家临床营养学会与瑞典国家卫生和福利委员会一起，向世界卫生组织提交了一份提案，以填补这一空白。该提案基于临床营养界的共识，即成人营养不良的诊断应结合表型和病因标准。

       营养不良的治疗      

• 营养治疗评估

建议进行全面的营养评估，以制定个性化的营养治疗方案。如果有合适的信息来源，评估应包括病史（并存疾病）、社会和心理史（生活条件以及孤独和抑郁等因素），以及营养史（牙齿状况和咀嚼困难、吞咽困难等因素）。应考虑用餐观察，以及食物摄入的记录和回忆。体格检查应包括肌肉质量和脂肪质量的估计。应注意并存的肌肉减少症、肌肉减少性肥胖或虚弱。通常因其他原因进行的实验室测量，可能提供营养信息，包括血红蛋白、肝功能、血脂（如血清胆固醇水平，通常在炎症和营养不良时降低）和 CRP（炎症活动的首选生物标志物）。血清白蛋白等内脏蛋白是急性期阴性反应物，不应作为营养状况的指标。血清胰岛素样生长因子 1 可能表明合成代谢活性。如果肾功能正常，血清肌酐水平可能反映肌肉质量。

• 营养治疗的一般方面

正常的口服饮食或医疗营养用于弥补能量和营养摄入的不足。医疗营养包括改良的治疗性饮食，如强化食品和口服营养补充剂；肠内营养（管饲）；和肠外营养。营养治疗的效果取决于营养不良的潜在机制。当食物摄入不足时，能量和营养物质的供应通常可以恢复营养状况，而当炎症机制占主导时，合成代谢反应则有限。

肠内或肠外营养的一般适应证是营养摄入不足持续一周或更长时间，而在重症监护中，必须及时满足营养需求。一般来说，首选肠内营养（图 4），这需要肠道功能正常。肠内营养可改善肠道屏障功能，与肠外营养相比，感染和代谢并发症较少。一小部分患者需要全肠外营养。

• 营养治疗的证据基础

已经进行了许多营养治疗的研究。复杂的患者群体、对结局变量缺乏共识、盲法困难、资金不足以及其他因素，使得按照药物试验的要求进行高质量的随机对照试验具有挑战性。营养治疗试验通常在潜在疾病的背景下进行，这进一步使结果的解释变得复杂。因此，营养治疗的证据基础一直不一致。然而，最近，主要研究和荟萃分析加强了这一证据基础（如下所述）。

• 能量和蛋白质需求

非危重症营养不良患者通常存在功能障碍，导致能量消耗减少，而其他营养需求通常不变。间接测热法是测量能量需求的首选方法，但在重症监护病房外通常不可用。根据专家共识，活动受限的行动自如者估计能量需求为每天每千克体重 30 千卡，卧床患者为每天每千克体重 25 千卡。对于住院和危重症患者，基于专家共识的建议是计算能量需求的 70% - 75%（即每天每千克体重 18 - 20 千卡），特别是在治疗的第一阶段。

蛋白质需求在营养界存在相当大的争议。直到最近，根据短期氮平衡研究，年轻人和老年人被认为具有相同的需求 - 每天每千克体重 0.8 克蛋白质。随着对年龄相关代谢变化、免疫、激素合成以及随年龄增长而逐渐出现的虚弱的新认识，现在广泛推荐健康成年人每天每千克体重 0.8 - 1.2 克蛋白质，急性病患者或术后营养良好的患者每天每千克体重 1.2 - 1.5 克蛋白质，烧伤或多发创伤患者每天每千克体重 1.5 - 2.0 克蛋白质甚至更高，但仍存在争议。在蛋白质利用受损的患者，如肝或肾功能不全（估计肾小球滤过率 < 30 - 40ml/min/1.73m² 体表面积）的患者中，推荐量较低。

• 口服治疗

通过营养咨询（最好由营养师提供）、帮助残疾人进食、调整食物质地（特别是对于吞咽困难的人）以及为 “少食者” 强化食物中的能量（最好是非热带植物油）和蛋白质，可以促进食物摄入。口服食物的量应根据所需营养素的量进行调整。

能量和蛋白质也可以通过强化口服营养补充剂提供：典型的量是每 100ml 含 200 - 300 千卡和 10 - 20 克蛋白质。即使考虑到进行完美的营养干预随机对照试验存在困难，EFFORT 和 NOURISH 试验也提供了口服营养补充剂积极临床效果的可靠证据。EFFORT 试验将 2000 多名内科住院患者随机分配到个体化营养咨询和支持组或标准医院饮食组。与对照组相比，干预组的能量和蛋白质摄入量增加，30 天时功能能力改善，再入院率和死亡率降低。亚组分析表明，癌症患者也从干预中受益。

NOURISH 试验涉及 600 名患有各种疾病的营养不良出院患者，结果显示，为期 3 个月的口服营养补充剂疗程与死亡率降低近 50% 相关。平均每天摄入1-2 包，每包含350千卡、20克蛋白质以及维生素D和羟甲基丁酸（HMB）。在 COPD 患者的数据亚组分析中也观察到了类似的结果。此外，早期营养摄入降低了因急性心力衰竭住院患者的并发症和死亡率。系统综述和荟萃分析支持这两项试验的结论。最近进行得较好的研究似乎提供了最好的证据。有待进一步研究的问题是，一些必需氨基酸（如亮氨酸和 HMB）是否具有特定的合成代谢作用，以及海洋 ω - 3 脂肪酸是否具有免疫调节和促生长作用。

• 肠内营养

肠内营养通过经鼻插入胃或近端小肠的管子（使用长达几周）或通过经皮内镜胃造口术或手术直接置入胃肠道作为营养造口来提供。意识清醒的患者往往难以接受鼻胃管带来的不适。一旦确认管子位置正确，肠内营养通常以 500ml 的间歇剂量（推注）给予。特别是在急性护理环境中，每天 20 - 24 小时的连续泵注也是一种选择。如果患者不能接受胃内喂养，建议转换为幽门后喂养。

在治疗开始时缓慢输注速度可能预防胃肠道和代谢症状。如果出现恶心和呕吐，应减少或停止喂养以降低吸入性肺炎的风险。可以考虑使用促动力药物。腹泻是最常见的并发症。肠内营养的代谢并发症包括液体失衡、高血糖、电解质异常，偶尔还会出现再喂养综合征（如下所述）。

• 肠外营养

当胃肠道功能不足以确保营养物质和液体的充分吸收时，可通过外周或中心静脉导管提供肠外营养。对于较高的渗透压负荷，为了预防静脉炎，以及当肠外营养需要持续几周以上时，中心静脉导管是首选。中心静脉通路存在血流感染和血栓形成的风险。对于长期使用，如慢性肠衰竭患者，中心静脉导管从静脉接入点皮下隧道至皮肤出口。

肠外溶液满足基本的葡萄糖需求，提供足够的能量，并提供用于蛋白质合成的氨基酸。每天约 125 克葡萄糖就足够了，但每天最多 200 克可能具有节省蛋白质作用。在营养治疗开始时，可以给予较低的葡萄糖负荷，以评估肠外营养是否伴有不可接受的副作用。需要进行葡萄糖监测以确保适当的胰岛素覆盖。大约每周 200 克脂质乳剂可以满足必需脂肪酸的需求，但通常高达一半的非蛋白质能量由脂质提供。最初的脂质乳剂基于大豆油，富含 ω - 6 脂肪酸。近年来，引入了基于单不饱和油酸和 ω - 3 多不饱和脂肪酸的脂质制剂，因为高浓度的大豆油可能导致肝胆并发症。此外，较低的 ω - 6 与 ω - 3 多不饱和脂肪酸比例可能调节炎症反应。氨基酸溶液应提供每天每千克体重 0.10 - 0.15 克氮作为基础替代。在炎症和高代谢状态下，需要每天每千克体重 0.15 - 0.20 克氮。应添加脂溶性和水溶性维生素以及微量元素以完成肠外营养。

肠外营养的并发症主要包括导管相关血栓形成和血流感染，还包括出口部位的局部感染。代谢并发症通常与输注速度有关。高血糖、血电解质水平变化、氮质血症和高甘油三酯血症很常见。长期肠外营养可能并发肝功能障碍，常伴有胆汁淤积或肝脂肪变性。保持一定程度的口服或肠内摄入或使用替代脂质乳剂可能降低肝胆风险。对于在家接受肠内或肠外营养的患者，门诊营养咨询对临床结果（包括生存）至关重要。

• 再喂养综合征

再喂养综合征可能在营养治疗开始时发生，特别是在严重营养不良的患者中。在开始营养治疗时，应谨慎控制初始热量和液体供应，并进行仔细监测，以预防该综合征。

当供应的葡萄糖增加胰岛素水平时，磷酸盐、钾和镁会向细胞内转移，导致血清浓度降低。这种转移可导致低磷血症、水肿以及心脏和呼吸衰竭（特别是心动过速和呼吸急促），应密切监测。在从饥饿向喂养过渡期间，硫胺素需求增加。可能会发生以意识模糊、谵妄、共济失调和眼肌麻痹为特征的韦尼克脑病。通常给予硫胺素补充以预防这种危及生命的并发症。

再喂养综合征的治疗和预防包括减少热量和液体的输送，纠正血液中磷酸盐和其他电解质和营养物质（硫胺素）的低水平，并在4至7天内缓慢增加营养物质和液体到推荐水平。

• 可能的未来发展

多年来，旨在改善食欲（如醋酸甲地孕酮和胃饥饿素激动剂）或促进合成代谢（如肌肉生长抑制素诱饵受体和选择性雄激素受体调节剂）的药物治疗已进行了测试，但没有重大突破。尽管如此，正在进行的研究可能会增进对营养不良的理解和治疗。此类研究的主题示例包括肠道微生物组与营养不良之间的相互作用、用于精准营养治疗的基因组和代谢组分析、衰老性厌食以及药物性食欲刺激剂的潜在开发，还有潜在的基质细胞输注。开发环境可持续的治疗方案是当代的一个挑战。

       总结      

成人营养不良遵循两种主要的病理途径 —— 营养缺乏和炎症引发的厌食伴组织分解代谢，可分为伴有炎症的疾病相关营养不良、无明显炎症的疾病相关营养不良和非疾病相关营养不良。肌肉质量的丧失和虚弱会导致肌肉减少症，并加剧老年人的虚弱程度。易感染性增加和主要器官系统功能障碍是主要的负面后果。

营养不良在多达 10% 的社区居住老年人中发生，在 20% 至 50% 的住院或养老院老年人中出现，对于炎症负担高的重症患者更是迫在眉睫的威胁。入住医院或长期护理机构的成年人应进行营养不良风险筛查，并记录营养不良的诊断结果。最近推出的全球营养不良领导倡议（GLIM）方法，将体重减轻、体重过轻和低肌肉量作为表型标准，将食物摄入或同化减少以及炎症性疾病负担作为病因标准，有望成为未来营养不良诊断的共识方法。

营养不良的人应接受营养咨询，并根据情况接受口服、肠内或肠外营养。电解质、心脏和呼吸监测对于预防再喂养综合征至关重要。精准营养将实现个性化治疗。一般来说，每日能量需求为每千克 20 至 30 千卡，蛋白质需求为每千克 0.8 至 1.5 克。近年来，大规模随机对照试验表明，个性化营养咨询结合能量和蛋白质强化的口服营养补充剂具有有益效果。由于潜在疾病的炎症性质，干预措施可能仍无法扭转病情。未来的研究方向包括改进检测营养不良的技术，以及更好地理解分解代谢和厌食机制，从而改进治疗方法。

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王谦

• 首都医科大学附属北京佑安医院 硕士研究生

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