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编者按
随着全球人口老龄化的加剧，老年患者的肝脏疾病问题日益凸显。老年患者由于身体机能下降、代谢能力减弱以及可能存在的多重慢病，其肝脏疾病的发病特点、临床表现及治疗策略与年轻患者存在显著差异。近日，天津医科大学总医院孙超教授探讨了老年患者肝脏疾病的特征与对策，本刊特将内容整理成文，供读者参阅。
肝脏的结构与生理改变
据联合国相关数据，2017年全球60岁以上人口已达9亿6千万，占全球总人口的12.7%，预计到2030年将增至14亿，占比16.4%，而到2050年这一数字将高达21亿，占比21.3%。随着年龄的增长，肝脏的结构与生理功能发生显著变化。
一项基于B超的研究发现，增龄过程中肝脏总体积及相应的血流灌注可减少20%~40%。在组织学层面，肝细胞和肝窦内皮细胞受增龄影响最为显著。肝细胞体积缩小，滑面内质网/线粒体功能紊乱，导致活性氧（ROS）富集，进而引发氧化应激。肝窦内皮细胞壁增厚，胞外间隙胶原沉积，内吞作用受损。这些改变不仅影响肝脏的解毒和代谢功能，还导致脂蛋白转运/代谢受损，使老年患者更易患自身免疫性疾病，同时纤维化的比例也显著升高。
增龄小鼠的电镜结果显示，肝窦数量减少，肝细胞超微结构缺失，Disse腔内红细胞沉积，坏死肝细胞数量增加。生化结果显示，增龄小鼠的天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高，总胆固醇和甘油三酯水平升高，而白蛋白水平下降。此外，增龄还导致小鼠的胶原沉积加重，肝星状细胞（HSC）激活，纤维化程度加剧，巨噬细胞浸润明显，TNF-α等炎症因子释放增多，门脉高压加重（图1）。
老年人群肝功能的解读与对策
在增龄过程中，老年患者的肝功能指标也会发生相应变化。丙氨酸氨基转移酶（ALT）和AST多在正常范围内，但碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）可能升高，胆红素则随着肌肉含量和血红蛋白的丢失而下降。六分之一的75岁以上无症状老年人群会出现至少一项肝功能异常（表1）。另有研究发现，轻度肝功能异常者在5年内患肝脏疾病的风险增加4倍，重度异常者的风险则增加13倍。
对于住院的老年患者，慢性肝病的患病率随着年龄增长而显著增加。大于75岁的住院患者有相当比例出现至少一种肝功能异常。其中，AST升高与糖尿病或痴呆病史相关，ALP升高则与糖尿病、痴呆或既往心脏病发作病史有关。败血症、酒精性肝病以及恶性肿瘤是老年患者肝功能异常的前三位病因。值得注意的是，高龄住院患者若白蛋白水平低于33 g/L，其院内死亡风险将增加3.2倍。
若患者出现ALP水平升高，可能与维生素D缺乏、骨病、骨质疏松、近期体重变化以及2型糖尿病等相关；而GGT水平升高则与肥胖、吸烟、过量饮酒和糖尿病等密切相关。确定大致病因后，便可采取针对性的措施。临床医生应详细询问患者的饮酒史、BMI、近期体重变化、药物使用史以及非处方药物和草药的使用情况。此外，根据个体风险因素，医生应进行进一步检查，以明确病因和肝脏疾病的分期。这包括使用无创检查方法，如FibroScan或FibroTouch检查。
老年患者肝炎病毒感染的特征
01
乙型肝炎病毒（HBV）感染特征
老年患者急性HBV感染少见，多无症状，且鲜少出现死亡或急需住院治疗的病例。然而，老年患者慢性HBV感染相对常见，这归咎于固有/先天免疫应答能力的下降。
感染后，这部分患者更容易进展为纤维化、肝硬化，同时罹患肝细胞癌（HCC）的风险显著上升。需要强调的是，应密切监测HBeAg阴性、合并糖尿病及有烟酒不良嗜好的人群。
在使用糖皮质激素、骨骼疾病或肾功能不全的老年人群中，恩替卡韦（ETV）或丙酚替诺福韦（TAF）相较替诺福韦二吡呋酯（TDF）更值得推荐。
02
丙型肝炎病毒（HCV）
老年患者在慢性HCV感染过程中，纤维化进展更加迅速。然而，由于转氨酶水平正常比例更高，老年HCV感染患者容易漏诊漏治。HCC的进展也与增龄密切相关，除病程长短外，肝细胞衰老、免疫监视功能受损也导致恶变风险增加。
直接抗病毒药物（DAA）的治愈率高，不仅可防止HCV感染向终末期肝病进展，还可改善慢性感染造成的疲劳、肌肉/关节疼痛、抑郁和血糖代谢异常等症状。
老年HCV患者在使用DAA时需关注多重用药问题，即药物与其他药物的相互作用，特别是使用索非布韦时需关注严重肾功能不全和失代偿期肝硬化患者的情况。
药物性肝损伤（DILI）老年患者的特征
老年患者在使用药物时更易发生DILI。在DILI因果关系评估的RUCAM量表中，对于年龄≥55岁的患者赋值增加1分。然而，有研究报道指出，对于75岁以上的患者，由于混杂因素和其他并存肝脏疾病的影响，因果关系可能性反而下降（图2）。老年患者的DILI以胆汁淤积型和嗜酸细胞增多型更为常见。
老年患者DILI的病生理学基础包括线粒体功能障碍、炎症免疫反应、ROS氧化应激、细胞死亡、DNA损伤以及细胞色素p450活性下降等。此外，肝细胞衰老也是老年患者易发DILI的重要因素之一。
老年患者酒精性肝病的特征
增龄过程中，肝脏对酒精的吸收、分布和代谢能力发生改变，主要表现为血清乙醇浓度升高，机体暴露时间延长。此外，器官组织对乙醇毒性的易感性显著上升，乙醇脱氢酶表达活性下降。老年患者多有幽门螺杆菌（Hp）感染、服用阿司匹林、慢性胃炎等情况，这些都可能造成胃黏膜萎缩，进一步加剧乙醇脱氢酶和CYP2E1功能失调。另外，因为老年人身体水分含量缺失，会造成水溶性的乙醇在外周血浓度升高。增龄、合并糖尿病以及某些药物导致胃排空延迟，导致癌变概率增加。
老年患者常面临各种心理问题（如丧偶、独居、抑郁等），近年来饮酒比例持续升高。有报道指出，近一半65岁以上人群饮酒，其中1%~3%达到酒精滥用/依赖的程度。老年酒精性肝病患者更容易发展为终末期肝病。英国一项研究发现，79%的60岁以上患者发展为肝硬化。即使少量饮酒，老年人群短期内进展为肝纤维化甚至肝硬化的情况也更为常见。
老年患者酒精性肝病往往伴有其他慢性疾病，如高血压、糖尿病、骨质疏松、大细胞性贫血、高脂血症、帕金森病和痛风等。同时，还可能出现营养不良、脱水、跌倒/晕厥、尿便失禁以及痴呆、失眠、神经精神疾患（如焦虑/抑郁）等问题。
在用药方面，与苯二氮䓬类、肝素、β受体阻滞剂、止疼药同时使用时，乙醇可影响CYP2E1代谢，延长药物暴露时间。与对乙酰氨基酚、甲氨蝶呤或维生素A合用时，乙醇还会促使其转化为肝毒性代谢产物。
老年患者代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的特征
在年龄＞60岁的人群中，MAFLD的患病率可高达40%。鉴于增龄本身是进展期肝病的危险因素，老年患者更容易出现肝纤维化、肝硬化，肝脏疾病相关的死亡率也随之上升。男性患者MAFLD的患病率在50~60岁开始下降，而女性患者则一直到70岁才出现下降趋势。这也解释了为什么在老年女性患者中，MAFLD/MASH导致的肝硬化占比更高。
美国的一项研究报道指出，从2015至2030年，预计MAFLD病例数将增长21%（1亿例），MASH将增长63%（2千7百万例）（图3）。同时，失代偿期肝硬化将增长168%，肝癌将增长137%，整体肝脏相关死亡率将增长178%（图4）。
老年患者MAFLD的进展机制涉及多个方面，包括巨噬细胞活化释放细胞因子、HSC激活产生细胞外基质、肝细胞脂质沉积衰老、自噬受损、端粒酶缩短以及线粒体功能障碍等。这些因素共同作用导致肝细胞损伤、炎症和纤维化。
老年患者肝硬化的特征
老年肝硬化患者由于门脉血流速度变缓，门脉高压风险未显著增加。然而，在使用β受体阻滞剂、质子泵抑制剂（PPI）等药物时，需要考虑心肺合并症、感染和肝性脑病风险的上升。自发性细菌性腹膜炎以及由此诱发的肾衰竭风险在老年患者中上升，且抗生素耐药也更为常见。
老年患者易出现心功能不全和肝硬化心脏病，预后不佳。这部分患者还往往合并衰弱、肌少症、营养不良和骨质疏松等问题。因此，在进行经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）治疗和肝移植时，需要在审慎选择的个体中进行。目前，关于老年肝硬化患者TIPS治疗和肝移植的临床研究数据非常缺乏。
老年患者肝脏疾病用药的潜在风险
老年患者在使用肝脏疾病相关药物时，存在多种潜在风险。对于患有MAFLD/MASH的患者，使用GLP-1激动剂可能会带来营养不良、衰弱和胃肠动力障碍的风险。同时，维生素E可能增加出血性中风和前列腺癌的风险，吡格列酮则可能导致水肿、心衰和骨质疏松骨折。他汀类调脂药物的使用则可能引发肌少症和跌倒。
对于酒精性肝病患者，使用纳曲酮可能导致抑郁、便秘和情绪淡漠；使用加巴喷丁可能带来平衡能力异常、头晕和脑病，而双硫仑则可能引起低血压和周围神经病。
在HBV感染的情况下，恩替卡韦的使用可能导致血药浓度增加，而替诺福韦二吡呋酯则可能引发骨肾毒性。
针对肝硬化及其并发症，卡维地洛的使用可能引发低血压和心动过缓，奥曲肽则可能导致药物半衰期增加。特利加压素的使用可能带来呼吸循环系统的不良反应。最后，头孢曲松和喹诺酮类药物的使用可能增加艰难梭菌感染的风险，同时可能引发主动脉瘤、烦躁、肌腱断裂和头晕等问题。
专家简介
孙超
副主任医师，本科毕业于北京大学医学部，天津医科大学医学/理学博士，日本兵库医科大学研究员。CNSLD第五届全国委员，中国人体健康科技促进会门脉高压专委会委员，中国营养学会高级会员，天津市互联网医学科普协会肝病学专委会副主任委员，天津市睡眠研究会青年委员会常委。
主持完成国家自然科学基金一项。参与4部临床指南/专家共识的编写，担任SCI期刊JCTH编委，高起点新刊PH & C编委、高起点新刊eGas首届青年编委。在EASL年会、APASL年会、JSH总会、KASL年会做口头发言，在AASLD年会做壁板展示，指导学生在ACN（亚洲营养大会）做壁板展示。获得EASL的“Full Bursary”、APDW的“Travel Grant”、APASL的“Investigator Award”以及KASL的“Travel Award”奖励。以通讯作者在Clinical Nutrition, Briefings in Bioinformatics, Liver International, Cell Death & Disease等杂志发表SCI文章近80篇，他引1561次，h指数23，研究成果被ASGE和EASL发布的临床实践指南引用。
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（来源：《国际肝病》编辑部）
