澳大利亚昆士兰理工大学视光和视觉科学学院，隐形眼镜和视觉光学实验室的研究团队发表在临床和实验视光学期刊的一份文献
摘要
来自动物和人类研究的证据表明，眼睛的生长受到视觉体验的影响。降低视网膜图像质量和施加光学离焦导致眼轴轴向生长的可预测的变化。即使最佳矫正球面离焦和散光，高阶像差依然是眼睛的光学缺陷，改变视网膜图像质量。由于高阶像差降低了视网膜图像质量，并产生通过进入瞳孔的光聚散变化，它们可能提供光信号，有助于调节眼睛生长和屈光不正的发展。高阶像差的大小和类型随年龄、屈光不正以及在看近工作和调节期间而变化。此外，在各种近视控制治疗中，包括阿托品、渐进眼镜、角膜塑形术和软性多焦和双光隐形眼镜。人们已经提出了几种可能的机制，即高阶像差可能影响眼轴轴向的生长、屈光不正的发展和近视控制干预的治疗效果。我们需要进一步对高阶像差的研究，特别是在儿童时期、调节和近视控制干预的治疗，以进一步了解它们在屈光不正发展和眼睛生长方面的潜在作用。
关键词：眼睛生长，高阶像差，近视控制，屈光不正的发展，视觉体验
在过去的60年里，近视的患病率急剧上升，世界各地的近视患病率存在显著的地区差异，从澳大利亚的约15%到东南亚国家(如中国、韩国、新加坡和台湾)的70 - 90%。到2050年，估计全球50%的人口将是近视(> - 0.50 D)，其中五分之一是高度近视(> - 5.00 D)。与近视相关的许多威胁视力的眼部疾病，包括视网膜脱落、近视黄斑病、青光眼和白内障，在全球经济和这些眼部疾病的视觉后果方面都是一个重大的公共卫生问题。虽然屈光不正的病因是多因素的，但来自动物研究的证据表明，视觉体验是眼睛生长调节的一个重要因素。高阶像差(HOAs)，定义为使用常规球柱透镜对离焦和散光进行最佳矫正后仍然存在的光学像差，可以显著影响视网膜图像质量、眼睛的调节响应以及入瞳不同区域的相对焦平面。因此，它们可能通过各种机制在指导眼睛生长和屈光不正的发展中发挥作用。本文综述了屈光不正动物模型中HOA的相关文献，以及年龄、屈光不正、视觉发育异常和各种近视控制干预措施对人类HOA谱的影响。此外，本文还详细讨论了hoa与屈光不正发展的可能机制以及近视控制干预措施的治疗效果。
眼睛生长的视觉调节
在婴儿期和儿童期，眼睛内发生结构变化，以减少屈光不正。眼轴轴向长度随着眼睛光学组件的屈光度的减小成比例地增加，这表明眼睛生长的生物上的被动调节，这一过程被称为正视化。屈光不正主要由眼轴轴向长度的变化决定，这些变化与眼屈光度的变化不成比例，其中眼轴生长速度减慢和增加导致正视化失败分别导致远视和近视。眼睛暴露在不同的视觉体验中可能会破坏正视化，这表明眼睛也会利用视觉输入来积极地影响人类眼睛的生长。
通过眼睑缝合(小鸡、老鼠、兔子、树鼩、狨猴和恒河猴)完全失明或使用半透明滤光片(柔光片)剥夺视觉(鱼、老鼠、豚鼠和恒河猴)通常会导致过度的轴向伸长和近视。同样，先天性上睑下垂、白内障、角膜混浊或玻璃体出血引起的单侧视力障碍患者也通常因形态剥夺而发展为轴性近视。Schaeffel等人首先在小鸡模型中报道，在各种物种中，施加的离焦也会导致可预测的眼睛生长的双向变化。暴露于远视离焦会导致眼部生长速度加快，从而最大限度地减少强加的屈光不正，而对近视离焦的反应则相反，正如在小鸡、老鼠、豚鼠、鱼、树鼩、狨猴和恒河猴身上所证明的那样。最近，在成人中也报道了因离焦而引起的短期、瞬时、双向轴向长度和脉络膜厚度变化，但其程度远小于动物模型。从小鸡模型中得出的见解表明，在引入视觉刺激的几分钟内，对强加的离焦的反应发生得很快。此外，对强制离焦的符号依赖反应似乎是局部介导的，这表明眼睛可以在视网膜图像中检测到眼睛生长的奇怪错误线索。这些来自视网膜图像的线索的时间整合被认为调节巩膜重塑和轴眼生长。
动物研究的证据
在正常的视觉发育过程中，小鸡、狨猴和恒河猴的眼睛随着时间的推移显示出hoa的减少，类似于新生儿屈光不正的减少。与未治疗的眼睛相比，施加的远视离焦或形态剥夺等致近视刺激会导致与严重屈光不正发展相关的更大的眼部hoa(图1A);然而，随着时间的推移，治疗组和未治疗组的眼睛hoa均有所降低(图1B)。在使用单眼负透镜和扩散镜饲养的雏鸡中，观察到的眼部hoa的增加主要是由于三阶RMS(均方根波前误差)的变化，而四阶和球差RMS的影响最小。同样，由于离焦和形态剥夺而出现屈光不正的猴子，慧差和三叶草均方根值(都是三阶项)的幅度增加。Coletta等人还发现，在单眼失明的狨猴中，除了三阶RMS外，每个径向阶的hoa都具有很强的眼间相关性。
图1：与实验性近视动物模型相关的高阶像差（HOAs）显示A：与未治疗的狨猴眼相比的HOAs（复制自Coletta等人)，B：与未治疗的对照眼（来自Garcia de la Cera等人)，以及C：与未治疗的对照组相比，恒河猴眼的HOAs的变化（来自Ramamirtham等人)，其中这三个时间点代表了恒河猴的治疗前、治疗后立即恢复和一段时间后的恢复。值得注意的是，与未从实验性屈光参差中恢复的眼睛相比，未治疗的屈光参差中恢复的眼睛的HOAs增加。在A、B和C中，星号表示组间差异有统计学意义。在A和B中，误差条表示标准差，在C中表示均值的标准误差。
在镜片治疗和形觉剥夺的眼睛去除视觉刺激后，HOAs的增加普遍减少；然而，接受治疗的眼睛的HOAs仍然高于未接受治疗的眼睛。此外，Ramamirtham等人发现，一些眼睛从实验诱导的屈光参差中没有恢复，在这些眼睛中，在恢复阶段观察到总眼部HOAs的增加，而不是减少。有趣的是，在治疗前恢复的眼睛和那些从获得性屈光不正中未能恢复的眼睛之间的HOA轮廓没有差异（图1C）。
动物模型实验诱导的屈光不正的研究结果表明，与屈光不正发展相关的hoa的变化主要是由第三径向阶不对称像差的增加引起的。实验获得性屈光不正的眼睛表现为慧差和三叶草的程度增加，因此这种不对称的hoa可能提供了影响眼部生长的信号，这是基于人体研究纵向数据的假设。此外，Wildsoet和Schmid证明了小鸡的眼睛能够在光学聚散的基础上调节眼睛的生长，因此，眼睛可能使用来自这些不对称hoa的会聚信号来影响眼睛的生长。此外，实验诱发的远视或近视的猴子眼睛，都表现出hoa的大小和主体间变异性的增加。虽然由于视网膜图像质量下降，hoa的增加可能提供了一种形式剥夺样的刺激，或者单个hoa产生促进或抑制眼睛生长的视觉信号，但在各种动物研究中观察到的总体趋势表明，hoa的增加与屈光不正的发生是一致的。
在屈光不正的发展过程中，hoa的减少和hoa增加的时间过程表明，由于眼部结构的增长，hoa水平的任何增加都可能是屈光不正发展的结果，而不是原因。然而，建模表明，小鸡和恒河猴的光学成分的简单缩放不能解释在hoa中观察到的总变化，这可能为hoa的视觉调节提供了一些证据，而不是完全被动的。
HOAs和年龄
轴上HOA
全眼HOAs受到眼内屈光元素的影响，特别是角膜和晶状体前后表面的曲率、排列方式、折射率和轴间距。在人类中，角膜前部和内部HOAs（角膜后部和晶状体的结合）之间存在部分代偿平衡，内部HOAs的大小降低，与前部角膜HOAs相反。
一些研究已经报道了在20岁到70岁之间HOA RMS呈线性增长。在横断面分析中，Brunette等人证明，在一生中(6至82岁)，HOA RMS的变化最好用二阶多项式来描述，其中老年人(60岁以上)比20至60岁的人表现出更高的HOA RMS值，最小值大约在40岁(图2)。同样，其他研究发现，HOA RMS在大约20至55岁之间保持稳定。Brunette等人也表明，彗差和球差RMS随年龄的变化呈近似的二次关系，在20 - 30岁之间达到最小值，随着年龄的增长而增加。初级性水平彗差(Z13)和球差(Z04)分别与年龄呈负相关和正相关，分别在大约20 ~ 70岁之间。
图2:高阶像差（HOAs）、三阶和四阶均方根波前误差（RMS）随年龄在超过5mm瞳孔的变化（多项式回归函数改编自Brunette等人）。虚线表示回归函数的95%置信区间。HOA、三阶和四阶RMS与年龄呈近似二次相关，在儿童时期下降至30-40岁之间的最小值，随后随着年龄的增长而增加。
白内障的发展通常会导致眼内hoa增加，皮质性白内障和核性白内障的慧差RMS和主球差(Z04)分别主要呈正向偏移变化。由于前部角膜hoa在整个成年期和白内障形成过程中表现出可以忽略不计的变化，这些与年龄相关的晶状体变化很可能导致hoa部分内部代偿的破坏，并解释了hoa随年龄(尤其是60岁以上)的变化。
儿童时期观察到的hoa变化并不一致。最近对中国儿童(n = 1634)进行的一项大型横断面研究显示，从3岁到17岁，HOA均方根值有增加的趋势(图3)，主要是由于初级垂直彗差(Z−13)、初级球差(Z04)和次级三叶草(Z−53)的负移动，以及初级三叶草(Z-33)和次级像散(Z24)的正偏移。相反，Brunette等人对患有单眼麻痹的加拿大儿童进行了研究，发现儿童时期的HOA RMS有所降低，并认为HOA受到的调节类似于正视过程中的低阶像差(球面和散光屈光不正)。虽然这一发现与各种动物模型一致，但他们的样本仅包括20岁以下的受试者，而Zhang等人在该年龄组检查了1,600多名受试者。Brunette和Zhang等人研究人群的屈光不正范围存在显著差异，这可能解释了他们结果的不一致，分别为- 3.50至+3.50 D(所有纳入的年龄为6至82岁)和- 10.00至+8.25 D，尽管Zhang等人报道在每个年龄组中，近视、远视和远视之间的hoa没有显著差异。此外，据报道，白种人和亚洲成年人，以及华人和马来儿童，表现出HOA轮廓的差异，特别是初级球差(Z04);因此，加拿大儿童和中国儿童的HOA谱也可能存在种族差异。考虑到这两项研究的横截面设计，需要进行纵向研究，以进一步了解儿童时期hoa的时间变化。
图3：学龄前儿童、学龄儿童和青少年的高阶像差（HOA）（三阶至五阶）产生的屈光度图（数据来自Zhang等人）。观察到的年龄组之间的变化是由初级三叶草（Z-33）和次级像散（Z24）的正移，以及初级垂直彗差（Z-13）、初级球差（Z04）和次级三叶草（Z−35）的负偏移引起的，这分别导致6mm瞳孔直径中心和边缘的正焦度和负焦度增加。
成人hoa和年龄的研究显示hoa随年龄的变化趋势一致;然而，一个通常被忽视的因素是自然瞳孔大小的影响。在成年人中，瞳孔大小随着年龄的增长而减小是公认的。Winn等人证明，在典型的室内照明(~263勒克斯)下，20岁时的平均瞳孔大小为~4.5毫米，85岁时每年减少~0.02毫米至~3.2毫米。与成人相反，儿童时期在室内照明下的瞳孔大小从出生时的~5毫米增加到青春期后期的~6.1毫米;然而，测量时的确切亮度没有报道。每一项检查hoa与年龄相关变化的研究都报告hoa大于固定瞳孔直径4.5 mm;然而，由于瞳孔大小随年龄变化，自然瞳孔的HOA分布可能有所不同。此外，有可能在老年人中持续观察到的hoa增加可能被自然衰老相关的瞳孔缩小所抵消，因为hoa随着瞳孔大小的减小而减少。
离轴HOA
离轴HOA通常比轴上HOA具有更大的幅度，特别是对于彗差项，这可能是由于眼折射表面与离轴入射光线的排列和形状差异的变化。离轴HOA的变化也会随着年龄的增长而发生。与轴上测量相比，青少年（11至14岁）的近视眼表现出更高水平的离轴HOA RMS，其程度与年轻成人的近视眼相似。初级垂直彗差（Z−13）和初级水平彗差（Z13）离轴也增加，而初级球差（Z04）在整个视野中保持稳定。
在年轻(20 ~ 30岁)和年老(50 ~ 71岁)的正视人群中，HOA均方根也随偏心率沿水平和垂直子午线近似呈二次曲线变化;然而，老年眼睛的偏心率变化率更大。此外，Mathur等人发现，除了初级三叶草(Z−33)和四叶草(Z−44)外，所有三阶和四阶Zernike项都有偏心相互作用的年龄，这表明这些hoa的离轴变化在年龄组之间存在差异。然而，平均而言，除了初级垂直(Z−13)和水平(Z13)彗差和球差(Z04)外，这些hoa在视野中的量级是最小的。最重要的是，慧差项的组合在整个视野中近似线性地增加，老年人的眼睛比年轻人的眼睛表现出更大的变化率，其中组合慧差项的离轴变化方向与术语的轴对齐，正如预期的那样，由于角膜和晶状体的对齐和形状的变化。例如，垂直彗差在垂直子午线上变化，水平彗差在水平子午线上变化，并且组合项沿着被测量的倾斜视野子午线变化。各组初级球差(Z04)在整个视野范围内稳定;然而，年龄较大的受试者平均表现出更积极的价值观。对儿童周边hoa的研究，除了对离轴hoa的纵向研究外，还需要眼部生物测量和屈光不正来进一步研究离轴hoa随年龄的变化及其在眼睛生长和屈光不正发展中的潜在作用。
HOAs和屈光不正
横向研究
许多横断面研究比较了屈光不正患者之间的hoa;然而，结果并不一致(表1)。几项成人研究发现，近视眼睛的眼HOA RMS水平明显高于正视眼，但其他研究没有发现差异。Llorente等人的研究表明，远视眼的HOA RMS大于近视眼;然而，这一发现并没有被重复。据报道，球差和慧差RMS随着近视程度的增加而增加。同样，大多数研究表明，近视的三阶、四阶和慧差均方根值高于正视和远视，但这也不是一个普遍的发现。虽然一些研究没有显示出趋势，但已经观察到初级球差(Z04)与屈光不正之间存在正相关关系，随着近视的增加，球差呈负向变化。
表1：检查屈光不正组间轴上高阶像差的横断面队列研究总结
年轻人离轴HOA的横断面研究表明，近视患者的HOA RMS随视野偏心率的增加比正视患者更快;然而，Osuagwu等人发现屈光不正组之间没有显著差异。与轴上HOA研究结果一致，在整个视野范围内，近视眼的初级球差(Z04)比近视眼为负，而远视眼的初级球差(Z04)比近视眼和近视眼的平均水平为正慧差随视野偏心率的变化而变化，初级垂直慧差(Z-13)从上视野到下视野增加，初级水平慧差(Z13)从鼻视野到颞视野增加。虽然Mathur等人报道过近视慧差的离轴变化率是正视眼的两倍，但这一发现并没有得到Osuagwu等人在相同视野范围内的证实。这可能是由于两组研究中近视程度的差异，因为屈光不正会影响眼轴长度、角膜和视网膜形状，并可能影响离轴hoa的变化率。
虽然这些研究中的每一项都是在单眼麻痹的情况下测量hoa，或者使用固定距离目标或仪器的内部固视目标(可能是为了放松调节)，但使用了各种像差测量技术和仪器，这可能是这些研究之间广泛不一致的原因。鉴于近视通常发生在儿童和青少年时期，很难从这些已确定屈光不正的成人受试者的横断面队列研究中得出结论，因此，研究儿童和青少年屈光不正与hoa之间的关系也很有价值。
儿童hoa(主要是在睫状肌麻痹下)和成人的研究一样，关于hoa和屈光不正之间的关系存在分歧。Kirwan等人研究了4至14岁的儿童，发现近视儿童的HOA RMS高于远视儿童。He等人同样发现，在10至17岁的儿童中，使用自然瞳孔和放松调节测量，近视眼的HOA RMS水平高于正视眼。进一步支持HOA在近视发展中的作用，Zhang等人研究了6 - 16岁的近视，观察到那些发展速度较高(每年大于0.50 D)的人比稳定近视的人表现出更高的HOA水平、第三阶和慧差RMS。虽然几项研究发现儿童屈光不正组之间的HOA没有差异，但Philip等人报告称，在一组16至19岁的青少年中，与正视眼和低度近视眼相比，低度远视和正视眼的HOA增加。
与近视和正视青少年相比，远视青少年表现出更多的正初级球差（Z04）和更大的四阶和球差RMS。此外，与成人研究结果一致的是，初级球差(Z04)随着近视的增加或远视的减少而趋于负，但并非所有研究都同意这一观点。青少年近视和远视的眼睛也分别表现出更多的正、负水平的次级球差(Z06)，与初级球差(Z04)呈负相关。这种负的二次球差(Z06)和正的一次球差(Z04)在瞳孔周围产生更大的相对正屈光度，反之亦然，这表明近视和远视的眼睛在瞳孔周围分别有更大的相对负和正屈光度(图4)。一些研究人员发现，近视眼睛的垂直彗差的RMS值更高(Z−13)。水平彗差(Z13)，三阶像差较近视眼和远视眼明显;然而，大多数研究报告屈光不正组之间的差异很小。有趣的是，Zhang等人报道进展速度快的近视比稳定的近视表现出更多的负初级垂直慧差(Z -13)。
图4：为6mm瞳孔生成的屈光度图，显示了±0.08μm主球差(Z04)和±0.02μm次级球差(Z06)的符号相反的组合。注意，正初级球差(Z04)和负次级球差(Z06)的组合导致朝向瞳孔边缘的相对正屈光力更大，而相反的情况则发生在反过来的情况。
据报道，在青少年(11至14岁)屈光不正组中，离轴hoa存在差异。在颞侧视野上，近视眼比远视眼表现出更高的HOA、三阶和慧差RMS，而远视眼则表现出更高的四阶和球差RMS。Philip等人还发现，近视眼的初级垂直慧差(Z−13)比远视眼在颞视野内更呈负值，而近视眼的初级水平慧差(Z13)比远视眼在下视野内更呈正值。与年轻人离轴初级球差(Z04)的结果一样，远视眼在所有观察到的行为上都比正视眼和近视眼显示更多的正值。
屈光不正组之间的轴上HOA曲线缺乏一致性，表明不同种族和年龄的个体在测量HOA时存在潜在的可变性。横断面队列比较研究不能控制这种个体差异，因此对儿童屈光不正变化与hoa相关的纵向评估(同一儿童随时间的重复测量)可能会进一步深入了解hoa与屈光不正之间的关系。
纵向研究
很少有研究对HOA和屈光进行纵向检查(表2)。Philip等人对澳大利亚混血青少年的屈光和HOA变化进行了大约五年的跟踪调查。在研究中，正视受试者中存在近视偏移的至少为0.50 D，显示出三阶RMS和慧差RMS的降低，而稳定正视受试者的RMS则增加。近视眼、正视眼和远视眼的初级球差(Z04)显著负向偏移，四阶球差RMS显著降低，而屈光稳定的受试者则相反。此外，在调整年龄、性别和种族后，观察到等效球镜屈光度的变化与初级球差(Z04)之间存在适度的、统计学上显著的关系(r=0.49, p<0.001)，其中近视的转变与向负初级球差(Z04)的转变相关。Philip等人也报道了近视眼、远视眼和远视眼发生近视偏移后，其鼻部和颞部离轴初级水平慧差(Z13)的微小变化，分别变为负向和正向。这与这些受试者在水平周边位置的三阶、慧差和HOA均方根值的增加相对应。
表2：关于轴上高阶像差、近视进展（MP）和眼轴轴向伸长（AE）之间的时间关联的纵向研究总结
Lau等人报道，在控制了已知影响眼轴伸长的因素(如年龄、性别和基线屈光不正)后，香港儿童的眼轴生长较慢，其球差和HOA RMS值较高。轴向伸长减少还与斜向三叶草(Z33)正值减少、初级三叶草(Z−33)正值增加和球差(Z04)正值增加相关，每增加0.1μm，每年轴向眼生长差异分别为~0.13、0.11和0.11mm。有趣的是，考虑到角膜前部hoa与眼内部hoa的部分代偿作用，Hiraoka等人发现近视进展和轴向伸长与许多角膜hoa独立相关，并且在日本儿童中比眼内部hoa更强烈。角膜hoa分别与屈光不正移位和眼轴长度变化呈强烈的正相关和负相关，表明角膜hoa(基线测量值或整个研究的平均值)的增加与近视进展和眼轴伸长的减少有关。单个角膜HOA项与初级垂直慧差(Z-13)、水平慧差(Z13)和球差(Z04)的相关性最强。初级垂直彗差(Z-13)和球差(Z04)分别与屈光不正和眼轴长度的变化呈正相关和负相关，而角膜初级水平彗差(Z13)的变化则相反。眼慧差项与角膜慧差项具有相同的相关性，但眼初级球差(Z04)与屈光变化的正相关性不显著。
高水平的hoa和降低视网膜图像质量在近视的眼睛不是一个普遍的发现。McLellan等人表明，在近视成人(平均年龄41岁)中测量的HOA始终比随机生成的HOA更少地降低了调制传递函数，这表明HOA项可能是相互依赖和相互作用的，以尽量减少对近视眼睛图像质量的总体影响。在年轻人(19 - 28岁)中，Collins等人报道了与近视眼相比，进行性近视的点扩散函数分散度更大，无论远距离还是近距离，调制传递函数和视觉Strehl比更低。相反，一项针对儿童(9 - 10岁)和青少年(15 - 16岁)的横断面研究发现，近视、远视和正视之间的视觉Strehl比率差异极小;然而，受试者数量在不同的屈光组之间变化很大。Philip等人在一组16 - 19岁的正视青少年中发现，在5年的研究期间，视觉Strehl比率显著下降，并且在近视的受试者中下降幅度更大;然而，在初次访问时，屈光组之间的视觉Strehl比率没有差异。这些研究结果的不一致表明，在屈光不正组之间观察到的视网膜图像质量的任何差异可能与个体差异或方法差异有关，而不是屈光不正发展的原因，因此需要进一步的纵向研究。
横断面队列和纵向研究表明，彗差(Z-13和Z13)、垂直三叶形差(Z−33)和初级球差(Z04)等hoa在屈光不正组之间表现出相对一致的趋势，这些术语的时间变化分别与屈光和轴向长度的变化有关。这表明HOA的组成(这些项的组合或相互作用)可能在眼睛生长和屈光不正发展的调节中发挥更重要的作用，而不是单个泽尼克项系数的大小。这些hoa可能向视网膜提供图像线索，使眼睛能够快速准确地响应不同的视觉刺激。Wilson等人报道，只有偶数，而不是奇数，径向阶HOA项(如四阶和六阶)在视网膜图像中提供奇数误差线索，这可能使离焦的迹象得到正确识别。
此外，眼睛的调节反应似乎是由检测光学聚散驱动的方向和幅度；因此，视网膜可以检测到瞳孔的相对光学聚散变化。例如，在没有HOAs的眼睛中，来自瞳孔中心和周围的光线会完全聚焦在同一视网膜位置；然而，在同一只眼睛中，加入正或负初级球差(Z04)时，周围光线会分别与中心光线相对集合或发散。水平和垂直的子午线视网膜形状是不相同的，因此，不对称的术语，如慧差或三叶草，也可能通过不同的瞳孔位置产生相对集合或发散的光线，这可以被视网膜检测到。
HOAs和视觉发育异常：屈光参差和弱视
非弱视性屈光参差
鉴于一个人的双眼在球面和散光屈光不正(屈光参差)中通常表现出高度的眼间对称性，非弱视性屈光参差是一种独特的眼部疾病，在没有眼部病理或弱视因素的情况下，两只眼睛经历了相似的环境，但发生了明显不同的屈光不正，通常是由于眼轴生长不对称。有趣的是，大多数hoa在非屈光参差者和屈光参差者的眼睛之间高度相关。Tian等人发现，非弱视性近视屈光参差者中近视程度越深的眼比近视程度越轻的眼表现出更多的正初级球差(Z04)，并认为这可能只是眼睛近视程度越深的结果，而不是眼睛过度生长的潜在原因。Osuagwu等人检查了离轴hoa，相反地发现非弱视近视屈光参差者的较不近视的眼睛在整个视野中平均表现出更多的正初级球差(Z04);然而，随着偏心率的增加，变化率的眼间差异可以忽略不计。初级垂直慧差(Z-13)在近视眼中由上视野向下视野增加更快;然而，初级水平慧差(Z13)在水平子午线上的变化率没有明显的眼间差异。这些横断面研究结果并没有提供明确和一致的证据，证明轴上或轴外hoa在非弱视性屈光参差发展中的单独作用，需要纵向研究来阐明潜在的潜在机制。
弱视
单侧弱视是由早期生活中图像质量或视觉体验的显著眼间差异引起的，典型的是远视屈光参差、斜视或形觉剥夺。在儿童中，无论其弱视的原因是斜视还是屈光参差，在单眼弱视的弱视和非弱视的对侧眼之间，hoa通常没有观察到显著差异。在“先天性”弱视(没有致弱性因素的视力下降)中，虽然个体术语的含义没有眼间差异，但在HOA的组成和个体术语之间的相互作用中观察到眼间差异。Vincent等人报道了成人屈光性弱视患者眼部总HOA RMS无差异;然而，斜视性弱视者的弱视眼比非弱视者表现出更多的三叶草(Z33)。初级球差(Z04)与屈光参差和弱视的度数之间存在弱相关性，远视或弱视越严重，初级球差越大(Z04)。后一项发现支持了初级球差(Z04)随着近视程度的增加而变得更不正(或更负)的典型趋势。然而，这些横断面对侧研究并没有提供令人信服的证据表明hoa是屈光不正、屈光参差或弱视发展的基础，并表明有其他因素参与其中。
看近和调节时的HOA
长期以来，近距离工作一直被认为是近视发展的一个环境风险因素；然而，这种联系仍然存在争议。据报道，在近距离工作和调节期间，HOAs的大小发生了变化，这为近视的发展和近距离工作之间的联系提供了一个潜在的机制。
Buehren等人证明，两个小时的阅读任务增加了近视眼和弱视的HOA均方根值。近视眼在近距离、远距离注视处均表现出较大的HOA RMS，且从远距离注视到近距离注视处的HOA RMS增加较大。相应地，与近视距任务相关的HOA RMS的增加导致视网膜图像质量的降低，近视的眼睛在远处和近距离视距上的视网膜图像质量比正视眼差，在近视眼上的视网膜图像质量比正视眼下降得更大。考虑到近距离工作通常涉及调节、俯视和聚散，了解与近距离工作的每个方面独立发生的hoa变化是很有意义的。
对于一个固定的瞳孔直径，HOA RMS随着调节需求的增加而持续增加，尽管有些人发现这种情况只发生在3 D以上的需求中。在调节期间，HOA的主要一致变化是初级球差(Z04)的减少，变得更少或更负。二次球差(Z06)也发生了相对较小的变化，但在变化方向上不太一致。与近视眼和正视眼之间的HOA差异一致，近视眼比正视眼表现出更少的正四阶像差，或更多的负四阶像差，并且在调节过程中比正视眼表现出更大的四阶像差变化。
在一项离轴HOAs调节过程中的研究中，除了初级三叶草(Z-33)、次级像散(Z-24)和初级球差(Z04)外，所有三、四阶像差的调节与偏心之间存在显著的相互作用。这表明调节产生了这些hoa在整个视野中的变化;然而，Mathur等人报道，除了初级水平彗差(Z13)和球差(Z04)外，这些离轴变化的幅度最小，随着调节，它们在整个视野中分别变得更正和更负。
在低视期间，轴上HOA分布也会发生变化，其中大部分变化来自初级三叶草(Z-33)的负偏移和次级球差(Z06)、初级球差(Z-13)和次级垂直彗差(Z-15)的正偏移，尽管次级散光(Z-24和Z24)、四叶草(Z44)和五叶草(Z-55)也会发生显著变化。Ghosh等人还表明，与单独调节相比，向下凝视时的调节会产生更大的初级球差(Z04)和初级垂直彗差(Z-13)的负偏移，以及更大的次级球差(Z06)的正偏移。考虑到这些结果，并且在主凝视调节期间，前角膜hoa和仰角保持稳定，在低头凝视(和近距离工作)期间，初级垂直慧差(Z-13)和三叶草(Z-33)等方面的变化可能与眼睑引起的上瞳孔边缘角膜变形有关，而初级(Z04)和次级(Z06)球差的变化可能是调节的结果。
随后的研究证实，典型的调节需求(2-3 D)比固定瞳孔直径的0 D调节需求产生更差的视网膜图像质量，Buehren等人也报告了自然瞳孔调节时的类似结果。这些研究结果表明，在近距离工作时，即使是自然调节引起的瞳孔缩小，hoa也会增加，视网膜图像质量会降低。在长时间近距离工作期间，由于增加的HOA或改变的HOA剖面，长时间暴露于降低的视网膜图像质量，因此可能在视网膜图像内提供刺激，眼睛通过增加其轴向生长作出反应。
不同HOA项的组合会对视网膜图像质量产生不同的影响。Thibos等人证明远视离焦和负初级球差(Z04)的组合产生的视网膜图像质量较差，如果初级球差(Z04)存在远视离焦。鉴于近视已被证明具有较高的调节滞后(产生远视离焦)，并且初级球差(Z04)通常随着调节而变为负值，这种光学变化的组合可能导致视网膜图像质量降低，并为眼部生长提供刺激。Buehren等人还模拟了术语的不同组合，这些术语与近距离工作最一致;正垂直三叶草(Z-33)，负初级垂直彗差(Z-13)和负初级球差(Z04)。由这些术语的典型组合产生的最小化波前误差和最大化视网膜图像质量的球柱校正是一个低度远视，逆规的散光校正。这表明近距离工作时产生的波前变化可能模拟远视离焦，并向视网膜提供刺激，促进近视眼生长(图5)。
图5:近距离工作与高阶像差(HOAs)近视发展之间的潜在机制示意图。正三叶草(Z-33)和负初级垂直彗差(Z-13)的增加是由向下注视时眼睑引起的上角膜像差引起的，而调节引起的负初级球差(Z04)的增加是由晶状体的变化引起的，导致来自入瞳边缘的光线相对于近轴瞳孔光线呈现负发散。这些射线在视网膜后方产生一个最佳聚焦平面(最佳视网膜图像)，模拟远视离焦，这可能会促进眼轴生长。注意到负屈光度的增加，特别是在角膜和全眼屈光度图中的上三分之一瞳孔(由三阶和四阶hoa对5mm瞳孔生成)。图表和数据改编自Buehren等人。
HOAs和近视控制干预措施
近年来，在临床实践中使用光学和药物干预来预防或减缓近视的进展越来越广泛；然而，这些治疗的潜在机制尚未完全了解。考虑到大多数近视控制治疗改变视网膜图像的质量，与这些干预相关的HOAs轮廓或大小的变化可能影响轴眼生长和近视进展。
抗毒蕈碱药物
可以说，在动物和人类中显示出最大疗效的近视干预是非选择性抗毒蕈碱药物阿托品。阿托品以剂量依赖的方式减少近视进展，尽管其在减缓轴向伸长方面的功效仍存在疑问，尤其是在较低浓度下。鉴于阿托品对人类的单眼麻痹作用，其近视控制机制最初被认为与调节系统的变化有关。然而，动物研究表明，抗毒蕈碱药物通过一种替代的、不相容的机制影响生长。虽然尚未在人类中得到证实，但来自小鸡的证据表明，阿托品与视网膜内的受体结合（可能是毒蕈碱和非毒蕈碱的组合），并通过视网膜色素上皮和脉络膜触发信号级联，通过一氧化氮介导，到达巩膜。然而，阿托品的单眼麻痹和散瞳作用改变了瞳孔直径、晶状体形状和厚度，改变了眼睛的HOA轮廓，并可能提供影响眼睛生长的光学信号。
对日本远视儿童(3 ~ 12岁)每日2次滴注1%阿托品滴眼液1周，可使眼HOA、慧差类RMS和球差类RMS分别增加0.044、0.032和0.023 μm，而角膜HOA无明显变化。初级水平彗差(Z13)和球差(Z04)在使用阿托品后大约翻了一番，变得更加正值;然而，考虑到在使用阿托品之前和之后对相同固定瞳孔大小(6毫米)的hoa进行分析，作者认为这些变化可能是1.18 D远视偏移的结果。
虽然hiroka等人没有报道1%阿托品对瞳孔大小的影响，但事后分析表明，如果瞳孔大小从4毫米增加到6毫米，HOA RMS将增加~0.28μm。Chia等人报道了0.01%，0.1%和0.5%阿托品分别从~4.7 mm基线到5.8,7.4和7.9 mm的瞳孔大小变化。根据Salmon和van de Pol报道的多项式回归，0.01%、0.1%和0.5%的阿托品会使瞳孔扩张，HOA RMS分别增加~0.14、0.43和0.54μm。因此，瞳孔散瞳引起的HOA均数变化明显大于睫状体麻痹性远视偏位引起的HOA均数变化。这表明，如果阿托品对眼睛生长的影响是通过一种涉及hoa的机制介导的，那么它可能是瞳孔大小增加的结果，而不是与睫状体麻痹的远视偏移相关的hoa的变化。
其他浓度的阿托品对hoa的影响尚未被研究，尽管在其他局部抗毒蕈碱剂的灌注后已经证明了类似的结果。在相同年龄的近视儿童中，注射1%环戊酸滴眼液后，6 mm瞳孔的HOA和球差样均方根值分别增加0.025和0.014μm。此外，眼初级球差(Z04)的正变化与0.50 D远视偏移同时发生，但与阿托品相比，这些变化的幅度较小，并且在慧差类RMS或初级水平慧差(Z13)中没有观察到变化。有趣的是，0.5%托品酰胺滴眼液使总慧差增加0.017μm，但HOA和球差RMS的变化可以忽略;然而，在本研究中，由于注射后的测量间隔只有5分钟，因此可能没有观察到光学变化的完全表现，因为由托品酰胺引起的最大单眼麻痹发生在注射后约20分钟。1%的环戊酸酯和0.5%的托品酰胺在减缓近视进展方面分别显示出一些微不足道的作用。与阿托品相比，环戊酸酯和托品酰胺的hoa变化幅度较小;因此，这可能会导致他们在近视控制效果上的差异。与阿托品一样，这些药物引起的瞳孔扩散可能比与睫状体麻痹相关的远视移位更显著地影响hoa。需要进行纵向研究，以检验抗毒蕈碱药物引起的hoa变化与近视控制之间的潜在联系。
眼镜镜片：双光和渐进镜片
一些光学干预措施，包括眼镜和隐形眼镜，已经被开发和研究了其减缓近视进展的潜在能力。在眼镜设计中，最有前途的是渐进和双光眼镜。与单光设计相比，渐进隐形眼镜在三年内减少了约14%，在近距离内斜视和调节滞后的患者中减少了25%。在三年的时间里，双光镜片，无论是否在下光区有底朝内棱镜，都显示出更高的近视控制水平，近视进展分别减少了约40%和50%。
近用下加镜片最初被认为是通过减少近用调节需求来起作用的。由于下加镜片诱发局部上相对周边视网膜近视离焦，并且发现在渐进镜片配戴者中，相对周边屈光偏移与中央性近视屈光进展率的降低有关，这可能是这些镜片延缓近视进展的另一种可能机制。渐进镜片和双光镜片将改变眼睛的光学，这是由于下加光学区的调节响应的变化以及镜片周边的光学变化。
目前尚不清楚，当通过双光镜偏的不同部分观察时，HOA轮廓会发生什么变化;然而，相对于远距离区域(对于5mm瞳孔)，渐进镜片的中间和近用区域的HOA RMS分别增加了0.119和0.071 μm。主要是垂直彗差(Z-13)和三叶草(Z-33)表现出变化，尤其是在镜片周边。虽然在下加光不断增加的镜片中光学变化很大，但目前尚不清楚这可能对眼睛的hoa产生什么影响，也不知道这可能如何影响眼睛的生长和屈光不正的发展，因为镜片佩戴期间瞳孔大小和调节也会发生变化，并可能影响视网膜图像质量。
角膜塑形
一些隐形眼镜的设计显示出比普通眼镜更好的控制近视的效果。隔夜佩戴硬性的反几何镜片设计，或角膜塑形，产生中央角膜变平和中周围角膜变陡。大量的研究表明，在角膜塑形中，儿童眼轴轴向伸长的显著和可重复的减缓平均约为45%。
角膜塑形产生轴上hoa显著增加，即使经过一晚的佩戴。经过7个晚上的治疗，角膜hoa的增加范围从0.199 μm(5毫米瞳孔)到0.71 μm(6毫米瞳孔)。此外，据报道，眼部hoa的增加幅度为0.175 μm / 5毫米瞳孔至0.63 μm / 6.5毫米瞳孔，眼部和角膜hoa的变化通常在镜片佩戴30晚后趋于稳定。hoa的主要变化是角膜和眼初级球差(Z04)以及角膜和眼初级水平慧差(Z13)的正变化。此外，角膜初级垂直慧差(Z-13)的变化也有报道。初级球差(Z04)的变化被认为是中间-周边角膜变陡的结果，而彗差变化可能是晶状体的结果，因此是治疗区分散的结果。虽然角膜和眼的hoa都增加了，但角膜的变化要大得多，这表明随着时间的推移，可能由于调节反应的改变，角膜发生了一些内部光学调节。
角膜塑形治疗也会导致离轴HOAs的显著变化。平均而言，角膜塑形显著增加视野HOA RMS的幅度和周边变化率。通常，在整个视野中观察到初级球差(Z04)变化最小；然而，Mathur等人在角膜塑形后平均出现显著的正偏移，一名受试者表现为二次变化（视野中心更正），另一名受试者沿水平子午线整体正偏移。最值得注意的是，在治疗前，垂直慧差从上下偏心率增加，水平慧差从鼻部到颞部增加，这逆转了角膜塑形术后的数据。
hiroka等人报道，日本儿童角膜矫正术后一年角膜慧差类像差的变化与眼轴伸长呈中度负线性相关(r=-0.46, p=0.0003)，眼轴轴向生长越少，慧差类像差的变化越大。与之相反的是，Santodomingo-Rubido等人发现欧洲儿童角膜塑形术后3个月和24个月角膜HOA变化与轴向伸长率之间没有显著相关性。Chen等人发现，在中国儿童角膜塑形治疗期间，瞳孔较大的儿童与瞳孔较小的儿童相比，眼轴向生长较慢，并认为这是由于相对周边近视偏移较大。Faria-Ribeiro等人的模型证实了周边屈光度的变化，他们还证明，在角膜塑形期间，由于角膜地形的变化，随着瞳孔尺寸的增大，轴上和离轴hoa，特别是初级水平彗差(Z13)和初级球差(Z04)也会增加。这一发现可能表明HOAs影响角膜塑形镜控制近视的效果;然而，需要进一步的纵向研究来检查角膜塑形前和术中角膜轴上和离轴角膜和眼部总hoa、瞳孔大小的变化及其与眼睛生长的关系，以进一步了解hoa在角膜塑形控制近视效果中的潜在作用。
软性隐形眼镜：多焦和双焦
具有改良屈光轮廓的软性隐形眼镜在减少近视进展和眼轴生长方面也显示出显著的功效。平均而言，多焦和双焦镜片可将近视进展减少约30-50%；然而，由于镜片设计、研究持续时间和参与者特征，研究之间存在显著差异。根据透镜的光学轮廓在视区内的变化情况，这些透镜可大致分为多焦透镜或双焦透镜。多焦或非球面透镜设计提供了一个远距离焦度的中心区域，该中心区域具有朝向光学区域边缘逐渐增加的正焦度。双焦透镜类似地具有中心看远区，该中心距离区由相对正焦度和中心远距离屈光度的多个同心交替区围绕。考虑到单光球面硬性和软性隐形眼镜对近视进展的影响最小，改进的光学系统必须有助于多焦点和双焦点隐形眼镜的近视控制效果。
不同软性隐形眼镜设计对hoa的测量效果相似;然而，有一些显著的差异(图6)。中心远用多焦隐形眼镜的初级球差(Z04)产生显著的正变化，范围从0.125 μm低下加(+1.50 D)到0.245 μm高下加(+2.50 D)，瞳孔为5mm。此外，Fedtke等人证明，由于晶状体偏心，多焦点隐形眼镜会增加初级水平慧差(z13)。通过模拟眼对中心远用双焦透镜进行眼上建模，结果表明，当测量3毫米瞳孔时，这些透镜也会更正值地改变初级球差(Z04);然而，初级球差(Z04)成为负的，当分析超过一个4毫米的瞳孔和超过一个5毫米的瞳孔。这表明，同心圆，透镜的交替屈光度轮廓导致hoa的变化，这是明显依赖于瞳孔。多焦点隐形眼镜已被证明会影响调节反应;然而，在多焦点隐形眼镜佩戴期间，hoa的变化还有待研究。未来研究佩戴双焦和多焦隐形眼镜时调节过程中HOAs的变化，可能为眼镜佩戴过程中的调节功能和近视控制的潜在机制提供有价值的见解。
图6:使用商用Hartmann- shack波前传感器(COAS-HD, wavefront Sciences)测量的软性隐形眼镜佩戴期间眼部高阶像差(HOAs)(三阶至八阶)差异产生的屈光度图和相关直方图，与正常视力的中度近视年轻人在裸眼条件下进行比较，a:单光，B:中心远用多焦，C:双焦6毫米瞳孔的软性隐形眼镜。每个透镜具有相同的远用区屈光度(- 4.00 D)，中心远用多焦和双焦透镜的下加光为+2.00 D。需要注意的是，虽然三种隐形眼镜的整体屈光度分布相似，但三种隐形眼镜的屈光度在瞳孔平面内的位置不同，双焦和中心远用多焦隐形眼镜的中间-周边和周边的正屈光度比单光隐形眼镜增加，这与两种隐形眼镜的初级球差(Z04)的差异是一致的。
Sankaridurg等人设计的一种多焦软性隐形眼镜，在远用光学中心4.5 mm处(光学区直径9 mm)下加+2.00 D，在中国儿童佩戴一年后，近视进展和轴向伸长率减少了约34%。Fujikado等人报道了一种多焦软性隐形眼镜的近视控制效果，该隐形眼镜在距镜片中心4mm处有+0.50 D，光学区有独特的0.5 mm鼻部偏置。偏心化的设计是为了更好地与瞳孔对齐，并在瞳孔之间产生更对称的光学，在日本儿童中，在12个月的时间里，轴向伸长率减少了47%，但对屈光性近视的进展没有明显的影响。另一种新型软性隐形眼镜设计纳入了正球差(5毫米瞳孔+0.175 μm，作者声称这一数量可以抵消调节引起的负球差偏移)，并在6个月后分别使美国儿童的轴长和近视进展减少65%和54%;然而，12个月后，疗效分别下降到39%和20%。新西兰儿童的一项交叉研究检查了+2.00 D区域双焦点镜片设计的效果，报告称，在10个月内，近视进展和轴向伸长分别减少了36%和50%。最近在中国儿童中进行的一项为期两年的随机对照试验研究了四种新型隐形眼镜设计，其中两种设计在距镜片中心3毫米处加入了+1.50和+2.50 D的周边正屈光度偏移(类似于商业中心远用多焦)，另外两种设计通过操纵hoa来改善视网膜前和前平面的视网膜图像质量，但降低了视网膜后平面的图像质量。这些镜片分别减少了约30%和22%的近视进展和轴向伸长，镜片设计之间的差异可以忽略不计。
根据透镜中心和周边的屈光度差异，以及Carkeet等人的计算，Fujikado等人和Sankaridurg等人设计的镜片在5毫米瞳孔上产生大约+0.055 μm的初级球差(Z04)，而Sankaridurg等人最近报道的透镜设计在5毫米瞳孔上产生大约+0.102 μm。Anstice和Phillips镜片将产生更高水平的正球差(约+0.213 μm超过4.78毫米的瞳孔)，并显示出更大的近视进展和轴向伸长的减少。这一点，再加上报道称，市售的软性多焦和双焦透镜也会产生正的球差，支持了球差在这些透镜的近视控制效果中的作用，可能是一个大小依赖的方式。
瞳孔大小的考虑
虽然hoa可能通过几种潜在的机制影响屈光不正的发展和近视控制干预的治疗效果，但一个重要的考虑因素是瞳孔大小的影响。大多数研究通常报告hoa超过5毫米或更大的固定瞳孔大小;然而，对于各种视觉任务、环境和调节要求的孩子来说，这可能不是一个现实的瞳孔大小。瞳孔大小是动态的，受几个因素的影响，包括年龄、环境光照和调节性。暴露在明视觉照明条件下，例如明亮的室外照明，可能会使瞳孔直径减小到3-4毫米以下，并可能导致hoa的大小可以忽略不计(衍射限制瞳孔大小，或Marechal标准)。在明亮的户外照明下，hoa的减少可能解释了由于视网膜图像质量的改善，非近视和近视儿童的轴向伸长减少。需要进一步的研究来检验不同光照和调节水平和组合下的瞳孔大小动态和hoa，以及这些因素如何暂时相互作用影响眼睛生长和屈光发育。
结论
基于视网膜图像质量和聚散线索的一些貌似合理的理论表明，hoa可能在屈光不正和眼睛生长的发展和控制中发挥作用。然而，动物研究表明，HOA的变化可能仅仅是实验性屈光不正的结果，而不是原因。同样，儿童和成人近视、远视和远视之间HOA特征的差异也没有产生明确、一致和可靠的证据来证实这些理论。在近距离工作和调节期间的特征时间变化和变化为某些hoa的作用提供了一些证据，例如初级球差(Z04)、彗差(Z-13和Z13)和三叶草(Z-33和Z33);然而，需要对婴儿、儿童和青少年时期hoa的变化及其与屈光不正和眼部结构发育的关系进行纵向研究，以全面研究这些理论。此外，有必要对引入各种药物和光学干预措施控制近视进展前后的hoa变化进行进一步的纵向研究，以建立与这些治疗相关的光学变化与其已证实的疗效之间更清晰的联系。
声明：本文并非医学诊断建议也非眼部健康信息建议
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