BHD（Birt-Hogg-Dubé）综合征是一种由FLCN基因突变导致的以皮肤良性纤维瘤、肺多发囊肿、自发气胸、多发性肾脏肿瘤为特征的常染色体显性遗传综合征。BHD综合征相关肾癌病理类型通常为嫌色细胞瘤、嗜酸细胞瘤及杂合性嗜酸细胞/嫌色细胞瘤，也有部分为透明细胞癌。其惰性程度较高，较少发生转移，治疗上适用3cm原则，即肿瘤最大直径达到 3cm 阈值之前，通过主动监测进行管理；当肿瘤最大径超过3cm时，建议采取保留肾单位的手术[1, 2]。
一、发病机制
FLCN基因缺失或突变导致BHD综合征的发生。FLCN基因定位于常染色体17p11.2，含有14个外显子，编码含有579个氨基酸残基的FLCN蛋白（Folliculin蛋白），分子量为64kDa。FLCN基因是一种抑癌基因，在正常情况下阻止细胞不受控制的增殖，抑制肿瘤的发生[3]。在约45%的BHD综合征家族患者中发现存在该基因的插入型或截断型突变，从而使蛋白功能丧失。目前数据库中收录的FLCN突变位点信息涵盖编码FLCN的所有外显子，其中，第11号外显子内的八个胞嘧啶单核苷酸序列被鉴定为高频突变热点，最常见的突变是胞嘧啶插入突变（c.1285dupC）；而错义突变发生较少，主要是第1523号碱基由腺嘌呤（A）突变为鸟嘌呤（G），导致编码的第508位的赖氨酸（Lys）变为精氨酸（Arg）[4]。
FLCN基因缺失引起BHD综合征的机制
（Nat Rev Urol. 2015 Oct; 12(10): 558–569.）
二、临床表现
（1）肾肿瘤
肾肿瘤是BHD综合征最严重的病变，表现为双侧、多灶性肾肿瘤。一项基于中国BHD患者的文献回顾显示，肾细胞癌的患病率约为7.4%[4]。患者发病较晚，平均发病年龄为50.4岁，但也有报道20岁即发生肾肿瘤。不同于VHL综合征相关性肾癌的病理类型均为肾透明细胞癌，BHD综合征相关性肾癌可表现为多种组织学类型（见表1），嫌色细胞癌以及嫌色性和嗜酸细胞性的混合性肿瘤是其典型特征。BHD综合征肾癌发生转移的概率更低，不足10%，被认为是一种相对惰性的肿瘤。
表1 BHD综合征相关肾癌的病理类型占比
（2）肾外表现
BHD综合征的标志性皮肤病变包括纤维毛囊瘤、毛盘瘤和毛周纤维瘤（如图1），我国BHD综合征患者的发病率约22.3%，发病年龄约30-50岁[4]。主要表现为直径在2～4 mm，呈白或浅红色的光滑穹顶状丘疹，病变可以单独发生，也可以由100多个病灶聚成斑块，多发生在面部、颈部、上半身，一般无疼痛或瘙痒等症状[5]。
肺部症状在中国BHD综合征患者中最为常见，肺大泡与气胸的发生率分别为94.4%和73.5%，并且可以作为患者的唯一表现形式，发病中位年龄为30-40岁，多数患者可反复发作气胸，但肺功能检查一般呈正常状态或轻度的气道阻塞[4]。
BHD综合征患者的其他临床表现包括脂肪瘤、结直腺瘤和结直肠癌、甲状旁腺嗜酸细胞瘤、血管脂肪瘤等病变，但这些临床表现是否由BHD综合征引起，目前尚缺乏足够的证据，有待进一步研究。
BHD综合征患者面部典型皮肤病变
三、诊断标准
目前BHD综合征的诊断主要采用欧洲BHD联盟提出的诊断标准（见表2），我国罕见病联盟基于中国人群特征，制定了伯特-霍格-杜布（BHD）综合征中国诊断标准（见表3）。
表2 欧洲BHD联盟提出的临床诊断标准
注：临床诊断应符合至少一个主要标准或至少两个次要标准
表3 BHD综合征中国诊断标准
注：满足两项临床标准，或至少一项临床标准+遗传学标准可确诊
四、BHD综合征相关肾癌的治疗
（1）治疗原则
BHD综合征并发肾脏肿瘤患者，肿瘤直径<1 cm，建议每年行腹部MR检查；肿瘤直径1~3 cm，建议每6个月行腹部MR检查；直径>3 cm的肾脏肿瘤，建议行保留肾单位的肾肿瘤局部切除术[6]。
（2）手术治疗
由于BHD综合征相关肾癌患者发生双肾多发肿瘤风险高，其可能需要多次手术，因此手术过程中应尽可能紧贴肿瘤切除，保留更多的正常肾实质，但考虑到透明细胞癌恶性程度高，发生转移的风险较高，对于影像学资料怀疑为透明细胞癌的患者应切除更多的正常边缘。一般不推荐患者行射频消融术或冷冻消融术，这是由于消融会增加再次操作和影像检查的难度，所以仅适用于老年患者或不能手术治疗的患者。
（3）靶向治疗
目前尚无针对BHD综合征肾癌的靶向治疗用药。BHD综合征的动物模型显示mTOR功能调节异常，外敷的mTOR抑制剂西罗莫司已经成功用于治疗mTOR功能异常导致的结节性硬化症相关皮肤血管纤维瘤。因此，荷兰学者尝试用0.1%外用西罗莫司治疗BHD综合征的纤维毛囊瘤，但19例患者的随机对照双盲试验未能显示治疗有效的证据[7]。随着对BHD综合征认识和研究的深入，期待有更多新的治疗手段出现。
五、总结
BHD综合征是一种罕见的常染色体显性遗传综合征，病变涉及多个器官，临床上常见表现为皮肤、肺和肾脏的病变。外科干预是BHD综合征相关肾肿瘤的主要治疗方法，尚无推荐的针对BHD综合征相关肾癌的靶向药物。对致病基因FLCN调控通路的进一步研究有助于研发针对BHD综合征的潜在靶向药物或其他治疗方法。
参考文献：
[1] GHOSH S, FARVER C F. Birt-Hogg-Dube Syndrome [J]. Radiology, 2022, 302(3): 514.
[2] MENKO F H, VAN STEENSEL M A, GIRAUD S, et al. Birt-Hogg-Dube syndrome: diagnosis and management [J]. Lancet Oncol, 2009, 10(12): 1199-206.
[3] SCHMIDT L S, LINEHAN W M. FLCN: The causative gene for Birt-Hogg-Dube syndrome [J]. Gene, 2018, 640: 28-42.
[4] ZHOU W, LIU K, XU K F, et al. Clinical and Genetic Comparison of Birt-Hogg-Dube Syndrome (Hornstein-Knickenberg Syndrome) in Chinese: A Systemic Review of Reported Cases [J]. Int J Gen Med, 2022, 15: 5111-21.
[5] 孟漱石 刘, 王俊. Birt-Hogg-Dubé综合征诊治进展 [J]. 国际遗传学杂志, 2018, 41(5): 414-9.
[6] 伯特-霍格-杜布综合征诊治和管理中国共识（2023）专家组 等. 伯特-霍格-杜布综合征诊治和管理中国专家共识 [J]. 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(9): 897-908.
[7] GIJEZEN L M, VERNOOIJ M, MARTENS H, et al. Topical rapamycin as a treatment for fibrofolliculomas in Birt-Hogg-Dube syndrome: a double-blind placebo-controlled randomized split-face trial [J]. PLoS One, 2014, 9(6): e99071.
撰稿：刘涛
审校：郝瀚
排版：周靖程
北京大学第一医院
泌尿外科
