肾癌 (Renal cell carcinoma, RCC) 有不同的组织学特点。其中，最常见的类型是透明细胞癌，乳头状细胞癌和嗜色细胞癌。2%～4%的肾癌患者有易感基因胚系突变（表1）。
不同于其他遗传性肿瘤疾病，遗传性肾癌患者表现为发病年龄早、双侧、多灶性、同时涉及多个器官病变，被称为家族遗传性肾癌综合征。其诊疗过程复杂，用药可及性差。因此了解遗传性肾癌的分子生物学特征，有助于潜在治疗药物靶点的开发。
表1 肾癌综合症中代谢突变基因及病理分型
肾癌综合症 | 突变基因 | 病理分型 |
VHL综合症 | VHL, ELOC | ccRCC |
Birt-Hogg-Dubé综合症 | FLCN | ChRCC |
结节性硬化综合症 | TSC1, TSC2 | pRCC, ChRCC |
Cowden综合症 | PTEN | pRCC, ChRCC |
遗传性pRCC | MET | pRCC |
遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌 HLRCC | FH | FH-Deficient RCC |
琥珀酸脱氢酶缺陷型RCC | SDHA,SDHB,SDHC, SDHD | SDH-Deficient RCC |
研究表明，肾癌的病理变化与细胞代谢异常相关。因此，肾癌被认为是一类“代谢性疾病”。代谢重编程是其发生发展的关键因素。下面，以VHL综合症、Birt-Hogg-Dubé综合症、结节性硬化综合症、Cowden综合症为例介绍遗传性肾癌代谢重编程特点。
VHL 综合征源于VHL基因突变或缺失，患者常伴有ccRCC、血管母细胞瘤、胰腺多发囊肿和嗜铬细胞瘤等临床特征。ccRCC是VHL综合征患者死亡的主要原因。同时，VHL基因缺失也是散发性肾癌（约90～95%）发生的关键。
VHL 编码蛋白质pVHL，其主要作用是降解HIF。在缺氧或pVHL丢失的细胞中，HIF无法被pVHL降解，进而激活下游靶标，促进肿瘤生长。HIF-1和 HIF-2对ccRCC的代谢重编程至关重要。首先，其上调血管生成基因表达[1]，从而促进细胞代谢重编程。因此，临床上使用舒尼替尼靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）控制肿瘤进展。其次，其上调糖酵解基因表达，如丙酮酸脱氢酶激酶 (PDK1)、乳酸脱氢酶 (LDHA)、单羧酸转运蛋白4 (MCT4)、葡萄糖转运蛋白1、3 (GLUT1, 3)。
HIF-2是促进肾透明细胞癌进展的关键分子。因此，HIF-2抑制剂的研发尤为重要。Belzutifan是一款HIF-2α抑制剂，该药物于2021年获FDA批准，可用于治疗VHL综合征ccRCC患者，并于2023年获批，可用于治疗局部晚期或转移性ccRCC患者。
目前，VHL综合征治疗新药Belzutifan (MK6482；Welireg) 临床试验项目已经于国内开展，由北京大学泌尿外科研究所副所长龚侃团队牵头，面向患有肾细胞癌、嗜铬细胞瘤/副神经节瘤或胰腺神经内分泌肿瘤的VHL病患者。这是一项全球多中心的临床研究，也是我国第一项针对VHL病的药物临床研究，将对药物疗效和安全性进行全方位验证，以期推动Belzutifan早日在国内获批上市，提升罕见病用药可及性。
图片来源：MD Anderson Cancer Center
Birt–Hogg–Dubé (BHD) 综合征源于FLCN基因缺失，患者常伴有纤维毛囊瘤、自发性气胸以及RCC等临床特征。其中，RCC的易感率为15%～25%，最常见的病理亚型是ChRCC [2]。
从疾病发生机制来讲，pFLCN通过与FNIP 1, 2形成肿瘤抑制复合物，下调多种肿瘤易感基因功能[3]。在生理状态下，pFLCN与mTORC1相互作用，调控转录因子TFE3和TFEB磷酸化，将它们以非活性形式储存在胞质内。当pFLCN缺乏时，TFE3和TFEB磷酸化异常，进而转位至细胞核内部，导致PI3K-AKT-mTOR功能异常，促进RCC发生发展[4]。有研究表明，使用雷帕霉素可以提高Flcn缺失小鼠的存活率[5]。此外，BHD还伴有氧化或还原谷胱甘肽代谢异常等改变[6]。
Cowden综合征源于PTEN功能缺失，患者常伴有多发性错构瘤和多系统癌症等临床特征。Cowden综合征患者肾癌易感率为30～35%，最常见的亚型是pRCC和ChRCC[7]。在生理状态下，PTEN将PIP3水解为PIP2，下调 PI3K-AKT-mTOR通路。当PTEN缺失，则会导致PIP3升高，激活AKT。研究表明，使用雷帕霉素可提高PTEN缺乏小鼠的存活率，抑制肿瘤发生发展[8]。
结节性硬化症源于TSC1, 2功能缺失，患者常伴有多系统良性肿瘤和RCC等临床特征。其中，RCC的易感率为4%，常见的亚型是pRCC或ChRCC[9]。在生理状态下，TSC1、TSC2 和TBC1D7形成复合物，可抑制mTORC1活性。病理状态下，则有mTORC1的异常激活，促进肿瘤发生发展。
遗传性肾癌是代谢基因突变，进而导致细胞代谢改变的代谢性疾病。了解其中的代谢改变将有助于开发对患者有效的治疗方法。
参考文献：
1. Taylor, C.T. and C.C. Scholz, The effect of HIF on metabolism and immunity. Nat Rev Nephrol, 2022. 18(9): p. 573-587.
2.Maher, E.R., Hereditary renal cell carcinoma syndromes: diagnosis, surveillance and management. World J Urol, 2018. 36(12): p. 1891-1898.
3.Preston, R.S., et al., Absence of the Birt-Hogg-Dubé gene product is associated with increased hypoxia-inducible factor transcriptional activity and a loss of metabolic flexibility. Oncogene, 2011. 30(10): p. 1159-73.
4. Lawrence, R.E., et al., Structural mechanism of a Rag GTPase activation checkpoint by the lysosomal folliculin complex. Science, 2019. 366(6468): p. 971-977.
5.Wu, M., et al., Flcn-deficient renal cells are tumorigenic and sensitive to mTOR suppression. Oncotarget, 2015. 6(32): p. 32761-73.
6.Hasumi, H., et al., BHD-associated kidney cancer exhibits unique molecular characteristics and a wide variety of variants in chromatin remodeling genes. Hum Mol Genet, 2018. 27(15): p. 2712-2724.
7.Kim, R.H., et al., Early-onset renal cell carcinoma in PTEN harmatoma tumour syndrome. NPJ Genom Med, 2020. 5: p. 40.
8.Komiya, T., et al., A Pilot Study of Sirolimus in Subjects with Cowden Syndrome or Other Syndromes Characterized by Germline Mutations in PTEN. Oncologist, 2019. 24(12): p. 1510-e1265.
9.Yang, P., et al., Renal cell carcinoma in tuberous sclerosis complex. Am J Surg Pathol, 2014. 38(7): p. 895-909.
撰稿：付豪永
审校：郝瀚
排版：周靖程
