肾癌靶向药物的研究进展

北大医院泌尿外科 IUPU

 靶向治疗（TargetedTherapy）是一种通过干扰癌细胞特定分子或信号通路的治疗方法，目的是阻止或抑制癌症的生长和扩散^[1]。与传统化疗不同，靶向治疗更加精准，通常作用于癌细胞上与生长、增殖或存活相关的特定分子，而不显著影响正常细胞。这种疗法通过靶向特定基因突变、受体或蛋白质，可以减少对正常组织的损害，因此副作用较少^[2]。

靶向治疗通常包括以下几种类型：

 1.靶向蛋白激酶抑制剂：这些药物阻断癌细胞内外传递生长信号的蛋白，常见药物如伊马替尼（Gleevec）和厄洛替尼（Tarceva）。

 2.单克隆抗体：这类药物通过靶向癌细胞表面特定的蛋白或受体，如曲妥珠单抗（Herceptin）。

 3.血管生成抑制剂：这类药物阻断肿瘤生成新血管的过程，限制其获取足够的营养供应，如贝伐珠单抗（Avastin）。

图一 肾癌靶向药物精准杀伤肿瘤细胞示意图

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从2006年起，美国NCCN《肾癌临床实践指南》先后推荐了索拉非尼、舒尼替尼、贝伐珠单抗+IFN、替西罗莫司、依维莫司、阿昔替尼、培唑帕尼、卡博替尼、纳武单抗、乐伐替尼和厄洛替尼11种靶向药物用于转移性肾癌的一线或二线治疗。这11种靶向治疗药物按作用靶点分为VEGF抑制剂：索拉非尼、舒尼替尼、贝伐珠单抗、阿昔替尼、培唑帕尼、卡博替尼、乐伐替尼；mTOR抑制剂：替西罗莫司、依维莫司；PD-1抑制剂：纳武单抗；EGFR抑制剂：厄洛替尼。目前，已经在中国上市的靶向治疗药物有索拉非尼、舒尼替尼、阿昔替尼、培唑帕尼、依维莫司、贝伐珠单抗和厄洛替尼，前4种已经在临床上普及应用。但在国内上市的贝伐珠单抗和厄洛替尼说明书中，其适应证中并未包括晚期肾癌。另外，在中国上市前的替西罗莫司临床试验中因出现严重不良反应导致患者死亡，被中止试验，故未能在国内上市^[3]。

1.仑伐替尼（Lenvatinib）是一种口服多靶点 TKI，同时对 VEGF 受体、PDGF 受体、成纤维细胞生长因子 受 体（fibroblast growth factor receptor，FGFR)、RET基因和干细胞因子受体KIT具有抑制作用。在一项随机多中心Ⅱ期临床试验中仑伐替尼联合依维莫司或仑伐替尼单药治疗晚期肾癌相比于依维莫司单药组均显示出更好的中位PFS获益^[4]。

 2.替沃扎尼（Tivozanib）作为一种新型 VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3选择性TKI，在两项晚期肾癌患者的Ⅲ期临床试验中对比索拉非尼都显示出更长的中位PFS^{[5, 6]}。

 3.伏罗尼布是一种新型高效 TKI，一项多中心双盲Ⅲ期研究 CONCEPT 发现伏罗尼布联合依维莫司用于既往 TKI 治疗失败的晚期 RCC 在 ORR 和 PFS获益上较依维莫司单药更好^[7]。

 针对晚期非透明肾细胞癌（non-clear cell renalcell carcinoma，nccRCC）的研究相对较少。过往一些临床试验显示多数靶向治疗药物对 nccRCC 的疗效 均 劣 于 ccRCC^[8-11]。Ⅱ 期 临 床 试 验 SWOGPAPMET 发现卡博替尼治疗晚期乳头状肾细胞癌（papillary renal cell carcinoma，pRCC）相较于舒尼替尼中位 PFS 更长^[12]。另一项Ⅲ期临床研究 SAVOIR的结果表明赛沃替尼对照舒尼替尼治疗 MET 驱动的晚期 pRCC 在 PFS、OS、ORR 上具有一定优势，同时 3/4 级 治 疗 相 关 不 良 反 应（treatment relatedadverse reactions，TRAEs）发生率更低^[13]。

参考文献

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[13] Choueiri TK, Heng DYC, Lee JL, Cancel M, Verheijen RB, Mellemgaard A, Ottesen LH, Frigault MM, L'Hernault A, Szijgyarto Z, Signoretti S, Albiges L. Efficacy of Savolitinib vs Sunitinib in Patients With MET-Driven Papillary Renal Cell Carcinoma: The SAVOIR Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 Aug 1;6(8):1247-1255. 

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图文：郭  恒

排版：徐纯如

校对：郝  瀚

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