前言
肾透明细胞癌（ccRCC）是最常见的肾癌类型，发病率占所有肾癌的70%左右[1]。由于其早期无明显症状，约20%的患者在晚期才被诊断出，这使得治疗极具挑战性。尽管目前的治疗方法包括手术、化疗、放疗和免疫疗法，但ccRCC对这些传统治疗的反应并不都十分理想。ccRCC在术后存在一定的复发转移可能，且转移后的预后极差[2-4]。这些都迫使我们去寻找新的治疗方法。近年来，随着对ccRCC病理特征的深入研究，脂质代谢在其发生发展中的作用引起了广泛关注，这为寻找新的治疗靶点提供了重要线索。
ccRCC与脂质代谢的关系
ccRCC的典型病理特征是肿瘤细胞质中大量脂质和糖原的积累（图1）。研究发现，这种脂质积累与肿瘤抑制基因VHL的突变以及mTOR通路的持续激活密切相关[5]。VHL基因突变导致缺氧诱导因子（HIF）在肿瘤微环境中的异常积累，进而促进脂肪酸合成和糖酵解等代谢途径的活跃（图2）[6-7]。而mTOR的激活则进一步推动肾脏中的脂质积累，从而助长了癌细胞的增殖[8]。
图2 ccRCC中VHl和HIF通路的调控
脂质不仅是细胞膜的重要组成部分，还为细胞的增殖和信号传导提供了必要的结构支持[9]。在ccRCC中，脂质积累不仅促进了肿瘤细胞的生长，还使得肿瘤细胞能够逃避免疫系统的攻击。此外，研究表明，肿瘤细胞中的高脂质环境会引发T细胞功能障碍，导致免疫系统无法有效杀伤癌细胞，从而助长了肿瘤的进展[10–12]。
潜在的治疗靶点
随着对ccRCC脂质代谢研究的深入，一些新的治疗靶点逐渐浮出水面。其中，ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）和脂肪酸合酶（FASN）被认为是最有前景的靶点（图3）。
1. ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）：ACLY是一种催化柠檬酸转化为乙酰辅酶A的关键酶，后者是脂肪酸合成的重要前体。研究发现，ACLY在ccRCC组织中的表达水平显著高于正常组织，且与肿瘤的侵袭性和不良预后密切相关[15-17]。通过下调ACLY的表达，可以抑制肾癌细胞的增殖并促进其凋亡，这为ccRCC的治疗提供了新的思路[15-17]。
2.脂肪酸合酶（FASN）：FASN是脂肪酸合成途径中的关键酶，催化饱和脂肪酸的合成。在多种人类癌症中，FASN的过表达与肿瘤的侵袭性和治疗抵抗性有关。在ccRCC中，高水平的FASN表达与疾病的侵袭性和不良预后直接相关[18-20]。抑制FASN的活性可能会阻止癌细胞的生长和扩散，成为ccRCC治疗的潜在靶点[18-20]。
展望
脂质代谢的改变在ccRCC的病理生理学中占据了重要地位。通过阻断脂质的生物合成或摄取，靶向脂质代谢的新型治疗方法在体外和体内实验中都表现出了显著的效果。尽管目前这些研究主要集中在临床前阶段，但它们为ccRCC的治疗提供了希望。未来，随着研究的进一步深入，我们有望开发出更加有效的治疗药物，为ccRCC患者，尤其是晚期患者带来新的希望。
结语
肾透明细胞癌的脂质代谢与其恶性行为密切相关，深入研究这一机制不仅有助于理解肿瘤的生物学特性，还可能为新型治疗靶点的发现提供线索。随着科学的进步，基于脂质代谢的靶向治疗有望为ccRCC的治疗带来新的突破，改善患者的预后和生活质量。
参考文献
[1] R.L. Siegel, K.D. Miller, H.E. Fuchs, A. Jemal, Cancer statistics, 2021, CA Cancer J. Clin. 71 (2021) 7–33.
[2] Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries [J]. CA Cancer J Clin, 2018,68:394–424.
[3] M.B. Atkins, N.M. Tannir, Current and emerging therapies for first-line treatment of metastatic clear cell renal cell carcinoma, Cancer Treat. Rev. 70 (2018) 127–137.
[4] T.K. Choueiri, R.J. Motzer, Systemic therapy for metastatic renal-cell carcinoma, N. Engl. J. Med. 376 (2017) 354–366.
[5] J.R. Gnarra, K. Tory, Y. Weng, L. Schmidt, M.H. Wei, H. Li, F. Latif, S. Liu, F. Chen, F.M. Duh, et al., Mutations of the VHL tumour suppressor gene in renal carcinoma, Nat. Genet. 7 (1994) 85–90.
[6] G.L. Semenza, HIF-1 mediates metabolic responses to intratumoral hypoxia and oncogenic mutations, J. Clin. Invest. 123 (2013) 3664–3671.
[7] C.T. Taylor, C.C. Scholz, The effect of HIF on metabolism and immunity, nature reviews, Nephrology 18 (2022) 573–587.
[8] D. Mossmann, S. Park, M.N. Hall, mTOR signalling and cellular metabolism are mutual determinants in cancer, Nat. Rev. Cancer 18 (2018) 744–757.
[9] M. Martin-Perez, U. Urdiroz-Urricelqui, C. Bigas, S.A. Benitah, The role of lipids in cancer progression and metastasis, Cell Metab. 34 (2022) 1675–1699.
[10] X. Ma, L. Xiao, L. Liu, L. Ye, P. Su, E. Bi, Q. Wang, M. Yang, J. Qian, Q. Yi, CD36-mediated ferroptosis dampens intratumoral CD8(+) T cell effector function and impairs their antitumor ability, Cell Metab. 33 (2021), 1001-1012 e1005.
[11] S. Xu, O. Chaudhary, P. Rodriguez-Morales, X. Sun, D. Chen, R. Zappasodi, Z. Xu, A.F.M. Pinto, A. Williams, I. Schulze, Y. Farsakoglu, S.K. Varanasi, J.S. Low, W. Tang, H. Wang, B. McDonald, V. Tripple, M. Downes, R.M. Evans, N. A. Abumrad, T. Merghoub, J.D. Wolchok, M.N. Shokhirev, P.C. Ho, J.L. Witztum, B. Emu, G. Cui, S.M. Kaech, Uptake of oxidized lipids by the scavenger receptor CD36 promotes lipid peroxidation and dysfunction in CD8(+) T cells in tumors, Immunity 54 (2021), 1561-1577 e1567.
[12] X. Ma, E. Bi, Y. Lu, P. Su, C. Huang, L. Liu, Q. Wang, M. Yang, M.F. Kalady, J. Qian, A. Zhang, A.A. Gupte, D.J. Hamilton, C. Zheng, Q. Yi, Cholesterol induces CD8(+) T cell exhaustion in the tumor microenvironment, Cell Metab. 30 (2019), 143-156 e145.
[13] J. Kopecka, P. Trouillas, A. Gaˇsparovi´c, E. Gazzano, Y.G. Assaraf, C. Riganti, Phospholipids and cholesterol: Inducers of cancer multidrug resistance and therapeutic targets, Drug resistance updates: reviews and commentaries in antimicrobial and anticancer chemotherapy 49, 2020, p. 100670.
[14] Z. Pan, K. Wang, X. Wang, Z. Jia, Y. Yang, Y. Duan, L. Huang, Z.X. Wu, J.Y. Zhang, X. Ding, Cholesterol promotes EGFR-TKIs resistance in NSCLC by inducing EGFR/ Src/Erk/SP1 signaling-mediated ERRα re-expression, Mol. Cancer 21 (2022) 77.
[15] C. Granchi, ATP citrate lyase (ACLY) inhibitors: An anti-cancer strategy at the crossroads of glucose and lipid metabolism, Eur. J. Med. Chem. 157 (2018) 1276–1291.
[16] L. Teng, Y. Chen, Y. Cao, W. Wang, Y. Xu, Y. Wang, J. Lv, C. Li, Y. Su, Overexpression of ATP citrate lyase in renal cell carcinoma tissues and its effect on the human renal carcinoma cells in vitro, Oncol. Lett. 15 (2018) 6967–6974.
[17] K.H. Noh, H.M. Kang, W. Yoo, Y. Min, D. Kim, M. Kim, S. Wang, J.H. Lim, C. R. Jung, Ubiquitination of PPAR-gamma by pVHL inhibits ACLY expression and lipid metabolism, is implicated in tumor progression, Metab. Clin. Exp. 110 (2020), 154302.
[18] J.A. Menendez, R. Lupu, Fatty acid synthase and the lipogenic phenotype in cancer pathogenesis, Nat. Rev. Cancer 7 (2007) 763–777.
[19] A. Horiguchi, T. Asano, T. Asano, K. Ito, M. Sumitomo, M. Hayakawa, Fatty acid synthase over expression is an indicator of tumor aggressiveness and poor prognosis in renal cell carcinoma, J. Urol. 180 (2008) 1137–1140.
[20] Y. Yuan, X. Yang, Y. Li, Q. Liu, F. Wu, H. Qu, H. Gao, J. Ge, Y. Xu, H. Wang, Y. Wang, Z. Zhao, Expression and prognostic significance of fatty acid synthase in clear cell renal cell carcinoma, Pathol. Res. Pract. 216 (2020), 153227.
撰稿：何 磊
排版：袁昌巍
审校：郝 瀚
